基于非线性混合效应模型的雪上一枝蒿凝胶剂药物释放动力学讨论[摘要]目的：建立基于非线性混合效应模型（nonlinearmixedeffectmodel，NLMEM）的雪上一枝蒿凝胶剂的药物释放动力学（releasekinetic，RK）分析方法，以合理评价药物释放过程和阐释释放机制。方法：以含有随机效应的非溶蚀药物体系零级动力学模型为基础模型，采纳 SAS 软件的 PROCNLMIXED，对影响药物释放的固定效应及随机效应因素逐个进行分析，建立 RK 最终典型模型；采纳蒙特卡罗（MonteCarlo）方法，从原始数据集中随机抽取 10 个训练子集分别建立RK 模型，计算相对应的预测均方根误差和平均相对误差，评价模型稳定性和预测精度。结果：制剂突释效应 F0 对 RK 模型有极显著影响；组方因素中 carbopol940 用量对固有释放速率常数 k0 及浓度梯度变化常数 a 有极显著影响且依据用量范围呈不同变化；不同组方的 k0 及 a 随机效应因素影响显著；所得 RK 最终模型经交叉验证稳定、有效、可靠。结论：基于非线性混合效应模型所建立的药物释放动力学分析方法，可以较好地评价药物释放过程和阐释释放机制。[关键词]药物释放动力学；非线性混合效应模型；雪上一枝蒿凝胶剂药物释放动力学讨论的数据分析，实际上涉及一类纵向数据的分析。所谓纵向数据，是指对每个个体在不同时间进行重复观测而得到的由截面数据和时间序列数据融合在一起的数据。一般的线性或非线性模型只能处理截面数据或者时间序列数据，而不能同时分析和比较它们。采纳混合效应模型对纵向数据进行处理，可同时认识讨论目标与固定、随机效应因素间的横向、纵向关系，因此近年来日益得到重视[1]。混合效应模型尤其是非线性混合效应模型主要见于群体药物动力学的讨论[2-4]。雪上一枝蒿凝胶剂的不同组方（固定效应），其不同时间释放分数的差异极为显著（P<0.01）[5]，同时似存在未知随机效应因素的影响。建立全部样本各自的释放模型，再对模型参数进行统计分析的经典方法计算量大、费时多，特别是因影响复杂难以建立固定效应的适宜模型，难以区分随机效应因素与试验误差。本讨论探究用非线性混合效应模型（NLMEM）法建立雪上一枝蒿凝胶剂不同组方的释放动力学（RK）模型，希望能较好解决上述问题，为药物释放过程的科学评价、相关机制的合理阐释提供一种新的分析方法。1 基于 NLMEM 的药物 RK 分析基本思路依据非线性混合效应模型理论，建立基于 NLMEM 的药物 RK 分析方法步骤如下。① 选择...
