2025炎症在肝纤维化中的作用

2025 炎症在肝纤维化中的作用(全文)肝纤维化是由多种因素引起的慢性肝损伤所导致的细胞外基质(ECM)不断 积累，形成瘢痕组织的病理过程。主要表现为肝星状细胞(HSC)被激活转 化为肌成纤维细胞(MF)，ECM 过度沉积，替代受损的肝组织［1］。慢性肝 损伤引起的细胞死亡和炎症是肝纤维化进展的 2 个核心因素［2］。了解炎症 信号在肝纤维化中的作用，有利于肝纤维化的临床诊断、治疗以及新药的 研发。本文将从炎症与肝纤维化间的联系机制着眼，重点介绍肝脏炎症信 号的产生，以及 HSC、Kupffer 细胞、炎症小体等在肝纤维化过程中的作 用。1 肝纤维化中炎症信号的产生肝纤维化多由肝毒性损伤和胆汁淤积性损伤这两种常见的慢性肝损伤引 起。肝毒性损伤是由 HBV、HCV 感染以及代谢综合征诱发的非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)导致的。胆汁淤积性损伤是由原发性胆汁性胆管炎、原 发性硬化性胆管炎、胆道闭锁等疾病导致的胆汁流动受阻引起的［1］。病毒、 细菌、胆汁酸、酒精代谢物等肝毒性物质引发肝细胞损伤和死亡［3］。损伤 的肝细胞中核因子-KB(NF- KB)等信号通路被激活，诱导 TNF a、IL-6 和 CC 类趋化因子配体 2(CCL2)等促炎细胞因子和趋化因子的释放，诱发炎症反 应［4］。同时，细胞坏死、坏死性凋亡以及细胞焦亡等形式的肝细胞死亡也 会伴随大量炎症介质的释放，加剧炎症反应，进一步激活 HSC 和 Kupffer细胞引发肝纤维化［5］。讨论［6］表明，NASH 患者肝细胞的死亡程度与肝纤维化的严重程度密切相关。此外，损伤或死亡的肝细胞释放损伤相关模式分子(DAMPS)也在纤维化的 进展和炎症中发挥重要作用。DAMPS 不仅直接激活 HSC(图 1)，还可诱 发无菌炎症进一步导致肝细胞损伤［7］。DAMPS 是一种内源性分子，主要 包括高迁移率族盒蛋白 1(HMGB-1)、双链/单链的 DNA 或 RNA、线粒体 DNA、三磷酸腺苷(ATP)等［8LHMGB-1 是一种非组蛋白，在真核细胞中广泛表达。坏死的肝细胞分泌的 HMGB-1 能够与 Toll 样受体(TLR)4、9 结合，激活 NF- KB 信号而促进炎症反应，还可与单链 NDA、脂多糖(LPS)、 IL-1P 等其他炎症因子形成复合物，启动炎症反应［9-10］。而且，HMGB-1 对中性粒细胞在肝损伤部位的募集也有一定的影响［11］。HMGB-1 还能够 激活 HSC，促进 a 平滑肌肌动蛋白(o-SMA)生成并抑制基质金属蛋白酶-2 的表达，增加ECM 的沉积，加重肝纤维化［12］。肝细胞死亡或损伤释放 ATP，而细胞...