SMART疗法治疗哮喘的科学依据及哮喘阶梯治疗新策略编者按全球哮喘防治创议(GINA)执行委员会主席、加拿大McMaster大学PaulMO'Byrne教授多次来华讲学,阐述哮喘治疗的新策略和GINA2007的重要修改,并在今年EurRespirJ(2007,29:587)上撰文,系统评价了使用单个吸入装置维持和缓解治疗哮喘的科学依据,提出了很多令人信服的新观点,本报编辑对相关资料进行综述以飨广大读者,以推进哮喘控制临床工作的进展。使用单个联合制剂控制哮喘的科学依据最近临床研究证实,使用布地奈德/福莫特罗联合制剂每天2次作为常规维持治疗,并且作为哮喘症状加重的缓解治疗,与使用短效β2受体激动剂(SABA)或福莫特罗作为缓解治疗相比,可以更有效地控制哮喘,尤其是减少哮喘急性发作。这种情况表明,合剂中的糖皮质激素成分可能也在缓解治疗中起重要作用。吸入性糖皮质激素(ICS)可以更快速地抑制气道炎症,并且在加大使用剂量作为缓解治疗时,可以预防哮喘急性加重期气道炎症的进一步加重,从而预防哮喘持续反复发作。β2受体激动剂与糖皮质激素间存在的分子学相互作用机制也增强了合剂作为缓解治疗的效果。现在已有越来越多证据支持在哮喘治疗中使用单个联合制剂治疗。单个联合制剂作为维持和缓解治疗的临床证据在哮喘治疗中,过去常用的方法是每天吸入2次(或1次)与哮喘严重程度相对应剂量的联合制剂,并按需使用SABA来缓解症状加重。如果病人经常使用SABA,则表明其对吸入ICS治疗的依从性差,也表明需要加大联合制剂的维持剂量。一项入选3000多例病人的大规模临床研究显示,使用联合制剂比单用糖皮质激素可以在更低ICS剂量下更快地取得哮喘控制。另一项双盲对照平行组研究(入选2500例病人)显示,使用布地奈德/福莫特罗每天2次作为维持治疗,并在需要时增加该联合制剂来缓解症状,与使用相同剂量的布地奈德/福莫特罗或4倍剂量的单纯布地奈德加特布他林作为缓解剂相比,两者最显著差异是,前者使重度哮喘严重发作发生率显著下降(图1),口服糖皮质激素的需要量显著减少,可以在使用更低总糖皮质激素剂量下更有效地控制哮喘,显著提高症状控制率和改善肺功能。该结果表明,单个联合制剂可被同时用作维持和缓解治疗(即SMART疗法)。哮喘儿童联合治疗的疗效通常不太好,但OByrne等的一项研究显示,采用SMART疗法者与采用布地奈德/福莫特罗作为维持治疗加SABA作为缓解剂治疗者相比,前者需要口服激素治疗的哮喘急性发作次数显著减少达80%。SMART疗法取得如此意料之外的优异结果,如何解释呢?SMART疗法与以SABA作为缓解剂的疗法相比,最显著的差异是,SMART疗法在缓解治疗时同时吸入了激素,表明在缓解症状时使用的激素在减少哮喘急性发作方面发挥了关键作用。福莫特罗在哮喘急性加重中的作用舒张支气管平滑肌福莫特罗主要通过松弛收缩的气道平滑肌而发挥快速舒张支气管的作用。福莫特罗作为缓解剂可以快速并持久地缓解急性加重症状。除此之外,福莫特罗还有其他重要的非支气管舒张作用。减少浆液渗出哮喘急性发作时有气道水肿,从而导致气道变窄。福莫特罗通过作用于毛细血管后静脉(浆液渗出的主要部位)内皮细胞上的β2受体,松弛平滑肌细胞,关闭细胞间隙,从而抑制气道中的浆液渗出,防止水肿形成。稳定肥大细胞肥大细胞通过释放收缩支气管的介质而在哮喘急性发作中起重要作用。人肺肥大细胞表达β2受体。β2受体激动剂可抑制收缩支气管介质的释放。福莫特罗在用药2小时后即可观察到可预防单磷酸腺苷(AMP)诱导的支气管收缩。肥大细胞对β2受体激动剂的反应快速耐受,而糖皮质激素可逆转这种耐受,这是联合用药减少哮喘急性发作的重要机制。减少中性粒细胞人类中性粒细胞表达β2受体,β2受体激动剂可抑制氧自由基释放,抑制中性粒细胞进入肺组织。最近在轻度哮喘病人中进行的一项研究显示,福莫特罗可显著减少诱导痰中的中性粒细胞数,降低白介素-8水平。ICS在哮喘急性加重中的作用过去认为ICS对哮喘的作用缓慢,最近越来越多的证据表明,糖皮质激素对炎症有相当快速的抑制作用。体外试验表明,在糖皮质激素中暴露2小时后,肺组织中就可检测到β2受体水平的显著升高。糖皮质激素还可激活一种抗炎酶MKP-1,在暴露2小时后就可观察到MKP-1mRNA水平显著升高(达10倍),4小...
