靶向肿瘤酸性微环境的抗肿瘤新策略VIP免费

第20卷第5期2(X)8年10月生命科学ChineseBulletinofLifescieneesVol.20,No.5oet.,2(X)8文章编号:l0(抖.0374(2(X)8)05一0795一05靶向肿瘤酸性微环境的抗肿瘤新策略沈秋瑾,覃文新*(上海交通大学肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室,上海200032)摘要:越来越多的体内体外实验及临床检测都证明了肿瘤酸性微环境对肿瘤的发生、发展和迁移起着重要作用。在肿瘤酸性微环境的重要调节因子中,v型ATP酶(v一ATPases)的作用至关重要。这些蛋白能将离子泵出膜外,在正常细胞和肿瘤细胞中都有着多种功能。本文回顾和总结了该领域的最新研究成果:在异种移植人肿瘤细胞的动物模型中,体内实验显示,采用小分子干扰RNA(siRNA)可抑制V一ATPases的功能,加入药物性质子泵抑制剂可显著地抑制人肿瘤细胞的生长。这些结果提示V-ATPases可作为癌症治疗中一个重要的新选择靶标。关键词:V型ATP酶(V一ATPases);肿瘤酸性微环境;质子泵抑制剂;细胞外基质;抗肿瘤药物中图分类号:Q55:R979.l:R730,232文献标识码:ATargetingtUmoracidicmicroenvironxnentasanewstrategyagainstcancerSHENQiu一in,QIN研/en一xin*(NantionalL刁boratoryforOneogenesandRela忱刁Genes,ShanghaiCancerInstitute,ShanghaiJiaotongUniversitySeholofMedieine,ShanghaiZ(XX】32,China)Abstract:Growingevideneeofexperimentinvitroorinvivoandel而ealdeteetionsuggestsakeyroleoftumoracidiemieroenvironmentineaneerdeveloPment,Progression,andmetastasis.Amongthekeyregulatorsofthetumoracidie而eroenvironment,vacuolarH+一ATPases(V一ATPases)PlayanimPortanrrole.TheseProteinseanPumPionsacrossthemembranes,andeoveranumberoffunetionsinavarietyofnonnalaswellastumoreells.WereviewandsummerizesomereeentresultsshowingthatamoleeularinhibitionofV一ATPasesbysmallinterferingRNA(siRNA)invivoaswellasaPhannacologieinhibitiontliroughProtonPumPinhibitors(PPI)ledtotumoreytotoxieityandmarkedinhibitionofhumantumorgrowthinxenograftmodels.TheseresultsProposeV一ATPasesasakeytargetfornewstrategiesineaneertreatment.Keywords:vacuolarH+·ATPases(V一ATPases):tomoracidic而eroenvironment;ProtonPumPinhibitor(PPI);extraeellularmatrix(ECM):antineoPlastiedrugs肿瘤的微环境包括胞外低pH、低氧浓度、高葡萄糖吸收率等【’l,许多证据表明肿瘤微环境影响肿瘤的生长121、微血管形成川、侵袭和转移131,也影响肿瘤细胞对放疗、化疗的敏感性141。肿瘤的微环境诱导选择能在恶性环境下生存的肿瘤细胞,并促使其恶性发展。尤其是酸性微环境和肿瘤的抗放射化疗、增殖、转移都有关。50年前,科学家就观察到肿瘤细胞的葡萄糖摄取量极高,于是人们认为肿瘤的酸性是由于它们高效率的糖酵解生成的乳酸ls],即主要是无氧代谢决定了肿瘤的酸度,肿瘤细胞通过上调低氧诱导因子la(hypoxia一indueiblefactorla,HIFla)在低氧环境中存活下来,并且适应了糖酵解的产乳酸环境161。不过,有实验证明在糖酵解产生的乳酸量降低的情况下,或者在提高肿收稿日期:2008一04一02;修回日期:2008一05一05墓金项目:“973”计#lJ(2002CB513104):上海市优秀学科带头人计划项目(05xD14013)*通讯作者:E一mail:wqin@shsei.org796生命科学第20卷瘤组织的氧分压和血流量的情况下,肿瘤依然能够产生酸性环境,提示肿瘤细胞可能通过某种调节机制降低了对氧的需求量川,而且无氧代谢并不是实体瘤产生酸性微环境的唯一机制17.81。导致肿瘤酸性pH的原因可能包括:(a)肿瘤的异常血管会引起肿瘤氧灌注的不足;(b)细胞转化和生长失控引起的缺氧和代谢异常;(c)跨膜pH调节能力的增加。这些情况可能导致一种恶性循环,一方面维持原来的酸性环境;另一方面趋向于选择高度恶性化的肿瘤细胞使其能在这种恶劣环境下生存下来。肿瘤细胞表达的多种离子交换体在建立恶性肿瘤微环境中起着重要作用。这些跨膜蛋白将离子从胞内泵到胞外,或者从内层膜泵到膜间腔。这种机制主要是使细胞脱离H+的危害,否则H‘便会在细胞质内积聚,激活酶级联反应,导致细胞死亡。v一ATPases是目前研究得最多的,也是和...