第四章 新型噁唑烷酮类抗药菌药物 多年来随着抗生素在全球的普及和不断被人滥用，无论革兰氏阳性菌或阴性细菌均已出现耐药趋向，革兰氏阳性细菌的耐药问题更为严重。据世界卫生组织估计，每天大约有 5万人死于感染性疾病，感染性疾病从新成为威胁人类健康和社会发展的主要问题。世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE），耐药性肺炎链球菌，多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌（VRE）是当前临床中存在的主要问题。尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，突破了严重感染患者治疗的“最后手段”。面对这种困境 ，专家们提出“更新战略”，就是用“新一代”的抗生素替代“老”的品种。世界许多制药公司都在积极寻找能对付耐多种抗生素的耐药细菌的新型药物。噁唑烷酮就是一类极有发展前景的新型全合成抗菌剂。 Drug Resistance in Hospital-Acquired Infections Drug/Pathogen Resistance(%) Vancomycin/enterococci 24.7 Methicillin/S.aureus 53.6 Methicillin/Coag.-neg.S.aureus 88.2 Imipenem/P.aeruginosa 16.4 Quinolone/P.aeruginosa 23.0 3rd-gen.ceph. /P.aeruginosa 20.6 3rd-gen.ceph. /Enterobacter 33.1 SCIENCE 2004,303,1798 噁唑烷酮类抗菌药物的发展 NSOC lOC H 3ONSOO HOH 2 NOONXON H A COC H 3ODu p 105 X=SDu p 721 X=CNON H A COONON H A CONH OONON H A COC H 3OHNNON H A COOFNNON H A CONFH OO12345吗啉噁酮羟哌噁酮 1978 年，美国杜邦公司科学家报道噁唑烷酮衍生物 1 在控制细菌引起的植物疾病方面的应用 。随后他们对 1 进行结构改造得到 2 即 S-6123，S-6123 在体内外外对阳性菌和阴性菌表现出中等强度活性。通过进一步结构优化，1987 年，他们发现两个侯选化合物 DuP 721 和DuP 105。DuP 721 和 DuP 105 比 S-6123 抗菌活性有很大提高。杜邦公司的噁唑烷酮研究工作引起了科学家们极大的兴趣，这是因为： 噁唑烷酮的抗菌谱包括了所有重要的革兰氏阳性菌致病菌且和现有抗菌药物没有交叉耐药性，而且在实验室很难诱导产生耐药菌株。 噁唑烷酮是全合成的、具有独特作用机制。 全新结构和独特的作用机制吸引了众多制药公司的关注。普强，拜尔，和阿特拉斯等公司都参与噁唑烷酮衍生物的研究开发。普强公司合成了许多并环的化合物，但都没有突破性进展。1989年杜邦公司因毒性问题停...
