2011年DiscoveryStudio重要案例分析VIP专享VIP免费

2011 年 DiscoveryStudio 重要案例分析(1-12期)发布时间：2011/03/112011 年第一期2011 年第二期2011 年第三期2011 年第四期2011 年第五期2011 年第六期2011 年第七期2011 年第八期2011 年第九期2011 年第十期2011 年第十一期2011 年第十二期[2011 年第一期]新技术: 基于受体-配体二元晶体复合物产生药效团模型随着 X-射线晶体衍射和核磁共振技术的进步， 大量的蛋白结构被解析， 尤其是如果受体和抑制剂复合物结构已知，则从复合物结构中可以得到抑制剂中对活性贡献较大的基团及其空间分布。因此，在基于活性配体构建药效团模型，即HipHop 和 HypoGen 方法以及基于受体的药效团模型 SBP 方法的基础上，DiscoveryStudio3.0 又增加了基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型的功能 (Receptor-LigandPharmacophore Generation).图 1: 由配体（五肽）-受体的晶体结构复合物（PDB code: 1awq）出发构建具有选择性的药效团。图 2: 将基于受体-配体晶体结构复合物所产生的药效团与原始的晶体复合物叠合结果。图 3: Receptor-LigandPharmacophore Generation 的参数设置界面研究分子间相互作用对于基于结构的药物设计非常重要。分子对接是常用的方法之一，在传统的对接方法中，对接的准确性往往要打折扣，因为这些程序可以把化合物放在结合位点的任何位置。而相应的打分方程往往不能找到最有可能的结合位点。但是大部分情况下，对一个给定的结合位点来说，哪个相互作用对配体-受体相互作用起关键影响经常是已知的。对于这种情况，就可以把以经验为主发现的结合位点和已知的结合模式考虑到对接过程中，创建一个用于对接的药效团模型。这样就可以引导潜在的抑制剂结合到已知的、能量有利的相互作用上。图 4: 2-羟基吲哚抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶 2 的相互作用(PDB ID 1fv v )二维图，虚线代表氢键相互作用，实线为 Pi-Pi相互作用图 5: 基于 1fv v 晶体复合物构建的药效团模型，绿色小球为氢键受体，淡蓝色小球为疏水基团，黑色小球为排除体积，红色部分为位于蛋白活性部位的氨基酸残基为了提高所构建药效模型的选择性，将此模块内置了 GFA 模型，该模型以 3285 个药效团模型的特征数和各特征之间的距离作为描述符，用于筛选具 9607 个多样性化合物的CapDiverse databas，将其命中的 “hits”作为因变量，构建 QSAR 模型，方程中 r2 为 0.917，具有很好的线...