小容量注射剂药液微生物污染水平测试及工艺时间限度确定2013年1月丁芬一、概述二、试验目的三、试验方案四、试验结果及讨论五、污染菌鉴定六、注意事项一、概述在无菌药品的生产中，防止微生物污染一直是生产企业关注重点。无菌是注射剂的主要质量要求和安全性指标之一。按照药典进行无菌检查是存在局限性的：污染率越低，同样的取样量误将产品判为合格的概率越高；在同一个污染率下，取样量越大，以无菌实验结果判断批产品无菌的可信度就越高。一、概述但是，对于污染率极低（如1%）的批产品，即使加大取样数，提高的可信度也是微不足道的。同时，过多的取样量也增加了实验过程的污染概率，对无菌实验结果的判断同样造成影响。从无菌药品生产的各个环节分析存在微生物污染的因素，有利于进行微生物污染控制，从而保证药品的无菌水平。一、概述药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品附录第五十七条应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。二、试验目的在一定的条件下，微生物将根据时间成几何级数的增长，因此“微生物污染水平监测”实质也是一种时间间隔管理的实施方法。我们通过检测药液稀配后至灭菌前生产过程不同时段药液的微生物数量，建立微生物随时间的变化趋势关系，找到达到污染控制限度的时间点，预留一定的安全时间作为内部控制时限要求。二、试验目的无菌药品灭菌与灭菌前产品的微生物污染程度有关，对灭菌前微生物污染状况进行检控是对产品作无菌评价的先决条件。本次试验模拟生产品种：XX注射液，规格：5ml，生产批量：12万支，灌装时间：8h，灭菌：6柜次。二、试验目的除了微生物相关要求外，必须指出，部分产品在溶液或其他状态下存在不稳定性，极易降解，产生新的杂质，因此基于药品化学稳定性的时间管理，也是确定存放时限的制定依据。三、试验方案（一）成立试验小组，明确职责1、小组成员：组长：质量负责人成员：QA、QC、针剂车间2、职责2.1组长负责审批。三、试验方案2.2QA负责起草试验方案和报告试验过程取样和环境监测（生产全过程沉降菌和生产前中后尘埃粒子、风速、温湿度）。负责协调工作，以保证按规定项目顺利实施。负责现场监督。负责数据及结果的审核。三、试验方案2.3QC微生物检验实验的准备及测试工作。负责根据检验结果出具检验报告单。2.4针剂车间负责指定操作人员和清洁人员。负责按照生产工艺规程和操作SOP进行操作。三、试验方案（二）确定风险点无菌检查并不能保证最终灭菌产品的无菌状态。应当把成品的无菌检查看做确保无菌的一系列控制措施中的最后一项措施。因此，灭菌前产品的微生物控制应当作为生产中最重要的质量保证措施和正常生产的先决条件。三、试验方案我公司XX小容量注射剂为最终灭菌制剂，5ml生产线关键生产工艺流程为：称量、浓配、超滤、稀配定容、过滤（微生物负载滤器）、除菌过滤、灌装、灭菌检漏。三、试验方案三、试验方案经过分析，对成品无菌可能产生影响的关键点为稀配液微生物污染水平，包括稀配结束时的稀配液、灌装完成过程的稀配液、灌装即将结束时的稀配液；灌装液微生物污染水平，包括灌装开始时的灌装药液、灌装过程的灌装药液、灌装即将完成时的灌装药液；灭菌前药液微生物污染水平。三、试验方案（三）制定取样计划本次试验计划模拟灌装的时间为8小时，根据灌装机的灌装能力，确定生产批量为12万支，灭菌6柜次，按照xx注射液工艺规程组织生产。对生产当天的注射用水进行微生物限度检查，生产环境进行监测：温度、湿度、尘埃粒子（生产前、生产过程、生产结束）、风速（生产前、生产结束）沉降菌（生产全过程），人员5指手套，接触碟表面微生物（生产结束）三、试验方案1、取样点及取样频次样品1：稀配罐内的稀配液，自稀配定容结束后至生产结束，每隔1小时取样检测一次微生物量样品2：除菌过滤之前的药液，即自微生物负载滤器过滤后的药液，自灌装开始至灌装结束，每隔1小时取样检测一次微生物量三、试验方案样品3：灌装后的药品...
