1 江苏省科技计划项目任务书 项目名称: 5-FU 代谢酶基因型多态联合检测与胃肠癌化疗的评估 承担单位: 江苏省肿瘤医院 所在地区: 南京市 单位地址: 南京市玄武区百子亭 42 号 邮编: 210009 项目负责人: 陆建伟 电话: 3283510 主管部门: 江苏省卫生厅 申报日期:2003年 05月 16日 江苏省科学技术厅 二ΟΟ三年制 一、 立项依据 1、 本项目国内外科技创新发展概况和最新发展趋势; 胃肠道癌是最常见的恶性肿瘤。目前我们收治的病例多数为进展期,单纯手术常难以根治,化疗在综合治疗中发挥了重要作用,成为治疗胃肠道癌的主要方法之一。5-氟尿嘧啶(5- FU)是治疗胃肠道癌最常用的化疗药物之一。5- FU 进入体内后,大约85%的药物被二氢嘧啶脱氢酶(DPD)灭活。其余部分被胸苷磷酸化酶转化成FUdR。在胸苷激酶的催化下,FUdR 进一步磷酸化为有活性的5— FU 代谢物,5-氟-2-脱氧尿苷一磷酸(FdUMP)。在还原型叶酸辅因子即5, 10—亚甲基四氢叶酸(MTHFR)存在条件下,FdUMP 与胸苷酸合成酶(TS)形成一种稳定的共价络合物。TS 能催化dUMP 形成dTMP, TS 导致dTMP 的耗竭,从而干扰DNA 的合成和修复。因此在这个过程中,DPD、TS 以及MTHFR 表达增高将对5- FU 的抗瘤活性和毒性具有一定的影响。 DPD 是一种5- FU 分解代谢限速酶。在不同个体中,其活性最大波动范围可达20 倍。DPD 活性低的患者不能有效灭活5- FU, 导致过量生成5- FdUMP, 从而引起致命的胃肠、血液、神经毒性,反之,则降低5- FU 的抗瘤作用。目前认为DPD 存在遗传性缺乏。迄今至少报道了20 种与DPD 活性降低相关的基因突变。在人群中,3%~5%的个体携带灭活DPD 的基因突变杂合子,0. 1%的个体携带DPD 基因突变纯合子。认为约50%的DPD 灭活等位基因是非功能性等位基因。是由邻接DPYD 基因第14 外显子的GT 拼接供位恒定区发生了G→ A 转位突变所致。该等位基因(各为DPYD* 2A)导致第14 外显子的遗漏(不表达),从而引起一种无功能的蛋白质表达。一些研究认为DPYD* 2A 等位基因与5- FU 化疗引起的毒性和疗效相关[1]。但是在一些5- FU 严重毒性反应的患者中并没有检测到DPYD 基因编码突变[2]。使DPD 活性调控分子机制变得错综复杂,需要扩大病例进一步研究。 已经证实TS 基因的遗传多态性对5- FU 的化疗疗效具有较大的影响。TSmRNA 和蛋白水平均与5- FU 的临床抗...