2025年BRAFV6突变型非小细胞肺癌的治疗进展

2025 年 BRAF V6 突变型非小细胞肺癌的治疗进展(全文)摘要肺癌是中国发病率和死亡率均排在第一位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer NSCLC )约占肺癌的 85%。鼠类肉瘤病毒 癌 基 因 同 源 物 B1 ( V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF)突变在 NSCLC 中的发生率为 1.5%~3.5% ，而 BRAF V6 约占所有BRAF 突变的 50%，其中 V6E 突变最为常见。国内外讨论显 示，NSCLC 中的BRAF 突变在男女比例和吸烟状态等方面的差异并不一 致，而在病理学类型上，BRAF 突变(尤其是 BRAF V6E 突变)的 NSCLC 患者均以腺癌为主。BRAF V6突变 NSCLC 患者的预后差，总生存期(overall survival OS)较短。在此类患者的药物治疗方面，目前化疗 和免疫治 疗 的 临 床 获 益 并 不 理 想 ， 化 疗 的 无 进 展 生 存 期 (progression- free surviva，PFS )仅为 1.5~4.2 个月；免疫检查点抑制剂治疗 BRAF 突变 NSCLC患者的 PFS 也只有 2.5~5.3 个月。而近年来靶向治疗的应用， 为肺癌 BRAF 突变患者带来了新的希望。II 期临床试验 VE-BASKET 使用 了 BRAF 抑制剂维莫非尼治疗 BRAF V6E 突变型 NSCLC，最终结果显 示，患者中位 PFS 和 OS 分别为6.5 和 15.4 个月，初步证明了该药的有 效性；但安全性仍需关注，约 77%的患者发生了 3/4 级不良事件(adverse event，AE )。另一种 BRAF 抑制剂达拉非尼，对于 BRAF V6E 突变 NSCLC 患者，在 II 期临床试验 BRF113928 的三个队列中，分别证明了该 药作为单药治疗经治患者(队列 A )、联合丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK )激酶(MAPK kinases , MEK)抑制剂曲美替尼治疗经治患者(队列 B)以及联合曲美替尼治疗初 治患者(队列 C)均具有显著疗效，客观缓解率(objective response rate ORR)分别为 33.0%、63.2% 和 64.0%，PFS 分别为 5.5、9.7 和 14.6 个 月。近期，该讨论的 5 年长期生存随访数据还报告了队列 B 和 C 患者的 5 年 OS 率分别为19%和 22%。BRF113928 讨论表明，无论作为一线治疗 还是后线治疗，达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V6 突变 NSCLC 患 者均具有良好的疗效，且优于BRAF 单药靶向治疗。在安全性方面，常见 AE 为发热和消化道不良反应 等，且大多为 1~2 级，...