第1章引言1.1研究背景1.1.1糖尿病的流行病学研究特征及其现状2型糖尿病在世界范围内呈爆发式流行，根据国际糖尿病联盟IDF（http:://www.idf.org）最新数据：世界范围内8.4%成人患有糖尿病，总数近4.15亿，即每11个人中就有一个人是糖尿病患者，到2040年，全球6.42亿人患有糖尿病，即每10个人中就有一个人是糖尿病患者，并且有一半糖尿病患者未被诊断。而随着经济的发展和生活方式的改变，我国的糖尿病发病同样迅速增长。根据2010年的全国糖尿病流行病学调查，中国成年糖尿病患病率已达到11.6%，对比于2007-2008年的患病率9.7%上升了19.6%，而诊断为糖尿病的患者仅仅3.5%。患有糖尿病的患者中接受糖尿病治疗的仅为25.8%，以糖化血红蛋白＜7%为糖尿病患者血糖控制达标标准，达标率尚不足40%[1]，因此T2DM在目前的防止过程中面临着低诊断率、低治疗率和低达标率。而长期血糖控制不达标，随之而来的是大血管、微血管并发症，这些微血管、大血管并发症使患者面临肾衰、失明、截肢等，极大地降低患者的生活质量，甚至导致死亡，每6秒钟就有一个人死于糖尿病相关并发症（http:://www.idf.org），其中心血管事件仍然是糖尿病死亡的首要原因[3]。1.1.2β细胞功能衰竭在糖尿病发生和发展中的作用在糖尿病初发阶段,通常通过口服药物就能将血糖控制,而随着糖尿病病程的延长,即使采用多种口服药物也不能将血糖控制在目标以内,需要补充胰岛素,甚至胰岛素替代治疗,口服药物治疗失败最主要的原因是胰岛β细胞功能衰竭。英国糖尿病前瞻性性研究UKPDS表明，糖尿病发生时胰岛β细胞功能已下降50%,随着糖尿病病程的延长逐渐衰竭,在糖尿病诊断的5年内，β细胞功能下降25%，75%的患者在9年内单药治疗失败,血糖控制愈加困难[4]。多种因素参与糖尿病发生，包括遗传、增龄、肥胖、高血糖、高血脂代谢紊乱(糖脂毒性)等因素[5,6],他们多通过胰岛素抵抗和或β细胞功能障碍导致糖尿病。已知代谢紊乱在糖尿病发生后β细胞功能衰竭重发挥重要作用,但遗传因素是否与胰岛β细胞功能衰竭相关，仍然是一个有待研究的重要问题。1.1.3糖尿病致病基因的研究现状1.1.3.1青少年发病的成年型糖尿病（MODY）MODY是一种单基因突变致病的特殊类型糖尿病，MODY的特征性临床表现包括（1）青年发病；（2）常染色体显性遗传；（3）β细胞功能缺陷但尚存有一定的胰岛功能；（4）无自身免疫或胰岛素抵抗的相关证据[7]。目前有13种MODY亚型，GCK、HNF1α和HNF4α最为常见[8]。1.1.3.1.1葡萄糖激酶（GCK）基因突变（MODY2）HNF1α是导致常染色体显性遗传的、有症状的、家族性糖尿病的最常见的致病基因，主要表达于胰腺β细胞、肝脏和肠道，与HNF-4α、HNF1β等共同调节葡萄糖转运子2(GLUT2)，NF1α突变影响胰腺β细胞发育，表现为成年早发糖尿病和进行性β细胞功能下降。研究证实HNF-1α突变的MODY患者对磺脲类药物的敏感性近乎T2DM患者的4倍，所以HNF1α突变所致的MODY患者首选小剂量磺脲类药物治疗[9]。因此，不同基因突变引起的MODY患者需要采取不同的治疗方式，使得患者最大获益。1.1.3.1.2HNF4α突变（MODY1）和HNF1β突变（MODY5）HNF4α主要表达于肝脏、胰腺和肾脏，其杂合突变所致的MODY1类似于与HNF1α突变所致的的MODY3，由于HNF4α不仅调控β细胞发育和胰岛素分泌，在糖脂代谢中同样起重要作用，所以HNF4α突变的MODY患者常伴有脂代谢异常，治疗上同样首选小剂量磺脲类药物。HNF1β调控胰腺早期发育，其突变可导致胰腺萎缩和胰岛素分泌不足，导致MODY5。HNF1β同样调控肾脏发育，HNF1β基因突变患者不仅表现为糖代谢异常，几乎都伴有肾脏发育异常。[10]MODY5患者对磺脲类药物敏感性差，需早期起始胰岛素治疗。1.1.3.2新生儿糖尿病（NDM）NDM是一种异质性单基因遗传病，顾名思义，NDM多在出生6月内发病，至今已发现了22种不同的NDM临床亚型，最常见原因是编码ATP敏感性钾离子通道亚单位相关基因突变，最常见的是ABCC8基因、KCNJ11基因，约占40%。[7]幸运的是ABCC8基因、KCNJ11基因突变导致的NDM患者对磺脲类药物治疗较为敏感，所以这40%的NDM可以转换为口服磺脲类药物控制血糖。[11]1.1.4糖尿病易感基因的研究上述基因突变导致...
