与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）一、前言随着肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，相关研发人员意识到不同个体对同一药物的反应存在差异。宿主、肿瘤和外在因素会影响个体对抗肿瘤药物的反应。使用伴随诊断试剂检测肿瘤患者生物样本中生物标志物状态，能够为抗肿瘤药物的安全和有效使用提供重要信息；在抗肿瘤药物研发过程中，通过对疾病相关生物标志物的检测，有助于筛选出适合某类药物治疗的特定人群。部分抗肿瘤药物的开发过程会同步开发伴随诊断试剂，其临床试验尤其是其关键性临床试验过程会使用伴随诊断试剂。抗肿瘤药物临床试验既可以支持抗肿瘤药物上市，亦可作为伴随诊断试剂伴随用途的确认证据支持其上市。同步开发过程中抗肿瘤药物及伴随诊断试剂如何共同开展临床试验是行业一直关注的问题。本指导原则旨在指导申请人对伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步确认的临床试验注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是针对伴随诊断试剂及抗肿瘤药物临床试验的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。该文件为提供申请人和审查人员使用的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料。本指导原则是在现行法规体系及当前认知水平下制定的，随着法规的不断完善和科学技术的不断发展，本文件相关内容也将适时进行调整。二、适用范围根据药物临床试验中所使用的试剂可分为以下三种情况：一是，在抗肿瘤药物的开发过程中同步进行伴随诊断试剂的开发，在药物非临床及临床研究过程中，通过与伴随诊断试剂共同验证确认，确定药物可能安全有效的治疗人群。抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同进行研究的数据作为二者上市的支持性证据。二是，抗肿瘤药物临床试验中采用临床试验分析方法（ClinicalTrialAssay，以下简称“CTA”）进行病例的生物标志物分析，相应的伴随诊断试剂开发相对滞后。基于CTA的设计，相关研发人员可以将其作为后续伴随诊断试剂开发的基础或作为后续该药物的候选伴随诊断试剂。三是，如抗肿瘤药物在开发过程中，针对其伴随诊断试剂的需求有已上市产品，在相关研究人员进行充分的验证和确认的基础上，可选择已上市产品作为该药物的伴随诊断试剂，参与药物的研发过程。抗肿瘤药物及伴随诊断试剂的研究结果可作为药物上市及伴随诊断试剂变更增加预期用途的证据。本指导原则适用于上述三种情况。如存在其他情况的，针对本指导原则的适用性，可与相关审评部门沟通。三、伴随诊断试剂/CTA相关要求伴随诊断试剂的性能直接影响抗肿瘤药物的疗效或相关不良反应，因此在抗肿瘤药物进行关键性临床研究时，应使用产品性能已经充分验证的试剂。整个药物关键性临床研究中各机构应使用相同的检测试剂。在产品开发上，鼓励抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同开发同步申报，药品审评部门与医疗器械技术审评部门针对同步开发的临床试验协同审评，在双方对临床试验均认可的前提下，促使抗肿瘤药物与伴随诊断试剂同期上市。临床试验中如使用CTA，应保证该方法学的性能及稳定性，一般而言，该方法的试剂组成、操作步骤、适用仪器、检测实验室应固定，且经过性能评估。临床试验过程中不建议使用多种分析协议、不同技术或缺乏跨实验室可再现的方法作为CTA，因为此类方法可能导致检测性能的变化以及检测结果之间缺乏可比性。如果抗肿瘤药物关键性临床试验过程中应用CTA，申请人应有进一步的伴随诊断试剂的研发计划，以确保抗肿瘤药物上市后能够科学、合理的应用于临床。四、伴随诊断试剂临床性能研究伴随诊断产品的临床性能最终会影响药物临床试验的有效性研究，为了避免试剂对于人群检测的假阳性及假阴性，拟用于新药临床试验过程中的伴随诊断试剂，应在符合体外诊断试剂生产质量管理体系的条件下生产，且产品已经定型，并已完成相关的产品性能研究。相关研究包括主要原材料研究、生产工艺及反应体系研究、分析性能评估、能够满足临床验证的稳定性研究等。为了保...
