第一章药物工艺路线的设计和选择第一节慨述第二节药物工艺路线的设计第三节立体化学控制与不对称合成第四节药物工艺路线的选择第一节慨述一、概念1.全合成药物－由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得的物质。——全合成2.半合成药物—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得的物质。——半合成一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。3.药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。二、药物工艺路线的发展现状合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与化学反应就不一样，要求的技术条件与操作方法亦随之不同，最终的产品质量、收率和成本亦有所不同，甚至差别悬殊。因此，采用技术先进，经济合理的生产工艺路线是极为重要的先决条件。挑战科学发展新材料新反应旧产品技术进步新技术新工艺旧生产工艺路线旧的操作条件三、工艺路线的设计和选择紧密联系路线设计——无现成的工艺路线，则需设计路线选择——有多条工艺路线，则需择优在设计中孕育着选择，在选择中延伸着设计。（一）理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。（二）药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）第二节药物工艺路线的设计一、药物工艺路线设计的对象和意义（一）药物工艺路线设计的对象针对已确定化学结构的药物或所研究的新药研究实验室制备过程满足药理筛选、稳定性、有效性主要矛盾：制备难易、收率高低大规模生产疗效已经通过药理、临床等试验肯定主要问题：如何使其能大规模生产、以满足人们用药的需要所以，在设计工业生产上可能采用的工艺路线时，不单单要考虑制备成功的可能性，更重要的是还必须符合工业生产的要求。设计原则：树立生产规模化、同时考虑经济效益原辅材料的来源与供应是否有保证能否采用价格低廉的工业晶能否实现连续化、自动化、提高劳动生产率能否避开或少用易燃、易爆和毒性大的物质，以保证安全生产，防止和减少有毒“三废”的产生此外，还有合成步骤，技术条件，收率以及其它因素等问题。（二）设计药物工艺路线的意义1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。二、药物结构的剖析及工艺路线的设计方法：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。（一）药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。例如，苯丙酸类抗炎药，当前常见的有布洛芬、酮基布洛芬、萘普生和苯氧布洛芬钙等20余种，它们共有的化学结构为2位芳香基取代丙酸，它们也是α-甲基芳基乙酸衍生物，它们都含有手性碳原子...
