NF-κB信号途径-笔记VIP专享VIP免费

核转录因子κB(NF-κB)nucleartranscriptionfactorNF-κB信号途径NF-κB是属于Rel家族的转录因子，参与调节与机体免疫、炎症反应、细胞分化有关的基因转录。哺乳动物细胞中有五种NF-κB/Rel：RelA(P65)，RelB，C-Rel，NF-κB1(P50)、NF-κB2(P52)，都具有Rel同源区(Relhomologydomain，RHD)，能形成同或异二聚体，启动不同的基因转录。静息状态下，NF-κB二聚体与抑制蛋白IκB结合成三聚体而被隐蔽于细胞质，胞外刺激可激活IκB的泛素化降解途径，而使NF–κB二聚体进入胞核，调节基因转录。IκB家族成员有IκBα，IκBβ，IκBγ，IκBδ，IκBε，Bcl-3等，都具有与Rel蛋白相互作用的锚蛋白重复序列和与降解有关的C端PEST序列。IKK(IκBkinases)是NF-κB信号传导通路的关键性激酶。胞外信号如：肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor，TNF）、白介素1(interleukin-1，IL-1)等可以激活IKK，使IκB磷酸化，随后被泛素化途径降解。NF-κB抑制家族I-κB和IKK在静止细胞胞浆中NF-κB与其抑制蛋白I-κBα、I-κBβ和I-κBγ结合形成复合物。其它I-κB样蛋白包括Bcl-3、I-κB-ε、I-κB-δ（p100）、Cactus和Relish等[1].NF-κB的活化需要I-κB的磷酸化和蛋白酶的快速降解。许多外界刺激如细胞因子、蛋白激酶活化因子、病毒、氧化物、细菌组成物（酯多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白等）[2-4]。然而，复合物NF-κB/I-κB的形成在体内外能够被快速而有效地逆转。I-κB激酶IKK是I-κB离开NF-κB并使之得以活化的必需前提，随之降解抑制因子I-κB。NF-κB的活化需要I-κBα32位和36位丝氨酸的磷酸化。但是在完整细胞I-κBα的磷酸化并不足以激活NF-κB。完整的IKK复合物包括2个催化亚单位IKKα(IKK1)、IKKβ(IKK2)和1个伴随亚单位NEMO(NF-κBessentialmodifier)或IKKγ。IKKα和IKKβ属于丝/苏氨酸蛋白激酶，而NEMO虽包含有多个蛋白反应基序但却无明显的催化区。TNF-α刺激显示c-IAP-1对NEMO的调节在IKK复合物的活化上作用特殊。NEMO保守的锌指结构对于NEMO的泛素化和IKK的活化至关重要[5]，特别是位于锌指417位的残基半胱氨酸[6]。IKKβ和其它激酶对IKKγ/NEMO的磷酸化在调节IKK活性的过程中发挥着相当作用，IKKγ/NEMO碳末端144-159、369和375位残基是IKKβ发挥磷酸化作用的主要位点[7]。IKKγ/NEMO是免疫、炎症和凋亡通路上的中心分子。与此相反地是IKKγC417R在人THP.1单核细胞的IKK活性和NF-κB的活化上起负性调节作用，使细胞对TNF-α和LPS调节的凋亡增加[6]。位于IKKβ螺旋-环-螺旋HLH基序与碳末端之间的丝氨酸从的自身磷酸化使IKK活性下降。对于IKKα，其丝氨酸176是NF-κB诱导激酶NIK磷酸化的主要位点。同时NIK在胸腺微环境的中心耐受上起着重要作用[8]。如前所述，尽管存在许多影响和不同的信号通路，但是I-κB复合物和IKK复合物的磷酸化是NF-κB在一系列刺激下转移进入细胞核内的前提。TRAFdomainDomainbindingandfunction:Theapproximately150aminoacidTRAFdomainisfoundinTumorNecrosisFactor(TNF)receptor-associatedfactors.TRAFproteinsappeartobearelativelyrecentevolutionarydevelopmentasthereisjustoneC.elegansTRAFproteinandonlytwoDrosophila,andsixmammalianTRAFproteins.AllmammalianTRAFslocalizetothecytoplasmexceptTRAF4whichisfoundinthenucleus.TRAFproteinsarerecruitedtothemembranethroughinteractionsoftheirTRAFdomainswithactivatedTNFreceptors,IL-1/TollreceptorsorthroughintermediateproteinssuchastheTRADDs.TRAFsprimarilyactincellsurvivaluponinteractingwithTNFreceptorsbyactivatingtheNFkBandAP-1transcriptionfactors.ThesixmammalianTRAFproteinshavedistinctfunctions.Forexample,TRAF3regulatesT-celldependentantigenresponses,TRAF4isrequiredforformationofthetracheaandTRAF6modulatesIL-1,CD40,andLPSsignaling.TRAFsarealsoimportantinEpstein-BarrVirusreplicationbybindingtoLMP1andsubsequentlypotentiatinggrowthandtransformationTRAF蛋白似乎是一个相对较新的进化，因为在线虫仅有一个TRAF蛋白，果蝇仅有两个，哺乳动物有六个TRAF...