Sirtuins 在代谢调节中的作用VIP免费

Sirtuins在代谢调节中的作用1.引言自从发现酵母染色质沉默因子Sir2(Silentinformationregulator2)可以延长酵母寿命[1,2]，sirtuin家族在代谢方面的作用被予以广泛关注。在哺乳动物中，sirtuin家族包括7种蛋白质，表1总结了不同sirtuin的分类，细胞中的位置及功能等。目前为止，已有多种研究证明，sirtuins对代谢及代谢相关疾病有重要调节作用。本文主要对实习中学习到的sirtuins相关知识加以总结。2.NAD+在sirtuins去乙酰化过程中的作用NAD+是sirtuins去乙酰过程中的底物，其浓度取决于细胞的营养状况[3]。烟酰胺单核苷酸(nicotinamidemononucleotideNM)和烟酰胺核苷(nicotinamideribosideNR)是NAD+合成的前体，而PARP(polyADP-ribosepolymerase)是消耗NAD+的蛋白之一[4]。NM/NR的增加或PARP的减少都能够有效提高NAD+水平[5-6]。LaurentMouchiroud等[7]通过实验证明NAD+水平与年龄成负相关，而通过增加NAD+水平而刺激sirtuins的脱乙酰化，可以延缓与衰老相关的疾病及代谢问题。表1sirtuin的分布及功能Sirtuin分类分布功能靶标SIRT1ǀNucleus,DeacetylationPGC1α,FOXO1,cytosolFOXO3,p53,Notch,NF-κB,HIF1α,LXR,FXR,SREBP1candmoreSIRT2ǀcytosolDeacetylationTubulin,PEPCK,FOXO1,PAR3SIRT3ǀMitochondriaDeacetylationLCAD,HMGCS2,GDH,OXPHOScomplexes,SOD2,IDH2andmoreSIRT4ǁMitochondriaADP-ribosylationGDHSIRT5ⅢMitochondriaDeacetylation,CPS1demalonylation,desuccinylationSIRT6ⅣNucleusDeacetylation,H3K9,H5K56ADP-ribosylationSIRT7ⅣNucleolusUnknownUnknown3.SIRT1在代谢调节中的作用SIRT1是在哺乳动物中最早发现的sir2的同源蛋白，也是目前为止sirtuin家族研究最多的蛋白质。SIRT1可以使P53、组蛋白等去乙酰化，进而调节人体代谢状况。已有研究表明，SIRT1会影响与热量控制相关的表型[8]。胆固醇调节元件结合蛋白(Sterol-regulatoryelementbindingproteinsSREBPs)是真核生物中调节脂肪和胆固醇动态平衡的重要因子之一[9]，其与脂肪或胆固醇的形成成正相关。AmyK.Walker等[10]的研究表明，SREBP在不同生物中的功能具有高度保守性。SIRT1通过去乙酰作用，使SREBP泛素化，降低其稳定性，从而下调其下游通路的表达。此外，SIRT1的激活剂SRT1720可以降低由基因或饮食导致的肝中的脂肪或胆固醇含量。因此，SIRT1可能对由于脂肪或胆固醇导致的代谢疾病有重要的调节作用。下丘脑前部的视交叉上核(suprachiasmaticnucleus,SCN)可以调节哺乳动物的生物钟。Hung-ChunChang和LeonardGuarente[11]的研究表明，由BMAL1和CLOCK控制的生物节律随年龄的增长呈负相关。老年的野生鼠及SIRT1基因敲除的小鼠中，SCN中的SIRT1、BMAL1和CLOCK基因都有所下降，并伴随有生物钟调节能力的下降，而SIRT1的过表达可以弥补这种下降。因此，SIRT1可能对生物体内生物节律及其相关疾病的调节有重要作用。4.SIRT5可以调节尿素循环在哺乳动物中，尿素循环可以降解由节食或高蛋白饮食引起的多余的氨，而氨甲酰磷酸合成酶(carbamoylphosphatesynthetase,CPS1)催化尿素循环的第一步[11]，CPS1缺乏可以导致高氨血症[12]。TakashiNakagawa等[13]的研究表明，节食或高蛋白饮食可以提高SIRT5可以对CPS1的脱乙酰化，而SIRT5基因敲除的小鼠在相同条件下，CPS1的活性下降，血氨含量明显升高。因此，SIRT5可能对氨降解有重要调节作用。5.SIRT6调节TNFα的分泌从表1可以看出，SIRT6主要位于细胞核中。PoonehMemarArdestani和FengyiLiang[14]对HeLa细胞的研究发现，SIRT6在有丝分裂间期主要位于核质中，在G1期主要位于核仁中，而在M期主要与纺锤体共定位，而SIRT6的过表达会抑制细胞的有丝分裂和增殖。肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactorα,TNFα)是迄今为止发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子，在肿瘤治疗中有重要的作用。HongJiang等[15]的研究表明SITR6可以从赖氨酸残基上移去长链脂肪酸酰基，如肉豆蔻酰，进而对蛋白质进行修饰。比如，SIRT6通过移去TNFαK19和K20上的长链脂肪酰基，促进TNFα的分泌，进而杀伤或抑制肿瘤细胞，而这个实验也说明了蛋白质翻译后修饰对生理功能的影响。6.SIRT7可以激活RNA聚合酶I...