李丹陈鹏举孔迅孔令英陈晓鹏范宇904011119040110390401110904011099040110490401105血管紧张素II在心肌重构中的作用04临床一班摘要:血管紧张素II(AngII)过量作用于机体除了其增加心脏前后负荷的作用外,其本身可引起心肌重塑。心肌重塑是心衰时的一种代偿机制,但同时又使心肌的形状和功能改变,加速心衰的进程。AngII可以通过多种方式诱导心脏结构性的功能改变,不仅影响心肌细胞重塑,而且对心肌的细胞外基质的改变也起重要作用。关于AngII这方面研究有重要意义不仅在于可增进对心衰的机制的了解,也在于为临床治疗和开发新药提供前景。高血压或心功能不全代偿期时肾素-血管紧张素系统(RAS)激活,血管紧张素II(AngII)大量增多。它可引起机体一系列的反应,包括强大的缩血管作用,增加交感神经末梢释放去甲肾上腺素(NA),以及增加醛固酮、ADH的表达,使机体水钠潴留。虽然这一系列反应是维持心输出量的一种代偿机制,但同时加重心脏负担,引发心力衰竭,冠心病等心血管事件。而近年来发现AngII可直接诱导和促进心脏重构,加速心衰的进程。AngII对心肌重塑的作用包括影响心肌细胞的表型和形态,促进成纤维细胞增生和心肌纤维化,影响心肌细胞外基质的沉积与降解。1、AngII促进心肌细胞重塑无论是心肌细胞还是非心肌细胞,AngII可诱导早期c-fos,c-jun,junB,Egr-1,c-myc等基因表达上调,这些基因可以使非心肌细胞增生,心肌细胞胎儿型蛋白质,如skeletalα-actin和ANF等[1]。肌动蛋白结构向胎儿型转变,导致心肌肥大。目前所知的AngII作用都为通过AT1受体介导,而AT2受体作用机制不清。AngII促进心肌细胞肥大包括诸多分子信号转导途径:1.1丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径AngII有两个受体AT1和AT2。AngII可通过作用于AT1受体,介导心脏肥大,而AT2则拮抗AT1介导的作用。AT1受体是一种G蛋白耦连受体,AngII与AT1结合,导致Gq的激活,进而激活PLCβ,促进PI-4,5-P2水解生成IP3和DAG,进一步增加胞内Ca2+和PKC。增加的Ca2+可以通过CaN蛋白和CaMK蛋白促进心肌肥大。而PKCε被认为是AngII/Gq途径的主要下游信号分子之一。PKCε进一步激活MAPK后,使下游的p38、JNKs、ERKs磷酸化,继而迅速磷酸化相关蛋白质,包括一些转录因子。转录因子即启动基因转录使心肌表达蛋白(如ANF等)引起心肌的肥大[2]。MAPKK1/2-ERK1/2途径被认为是主要介导心肌肥大的通路。有研究显示ERK1/2在急性室内容量增加时表达增加[3].实验表明MAPKK1/2-ERK1/2途径促进心脏向心性肥大,表现为室间隔和左室后壁增厚,组织学上ANF上调等[3]。AngII可以通过功能增强和含量增加两种方式激活下游的效应蛋白,介导心肌肥大的发生与发展。如AngII可以诱导乳鼠心肌细胞内ERK1/2和磷酸化的ERK1/2蛋白表达显著增高,进而诱导心肌肥大[4]。用小鼠的肾上腺球状带细胞原代培养表明,AngII可以激活p42/p44MAPK和p38MAPK,但不激活JNK[5]。AngII通过激活p42/p44MAPK和p38MAPK抑制细胞增值、维持细胞的肥大。而在小鼠心肌梗死模型中,p38,JNK,MAPKp44/p42和磷脂酶MKP-1的活性上调[6]。这提示AngII在心肌梗死中可能有类似的作用。杨永建等人的调查结果显示:轻度心衰患者通过ERK的激活使原癌基因c-myc、c-myb、c-jun表达而诱导心肌肥大、增殖过程;而重度心衰患者ERK激活不明显,而以JNK激李丹陈鹏举孔迅孔令英陈晓鹏范宇904011119040110390401110904011099040110490401105活为主,诱导细胞凋亡、坏死,影响心肌收缩力,在心功能恶化中发挥重要作用[7]。其他信号途径可与MAPK信号途径相互作用而参与AngII介导的心肌重建。如Jak/STAT信号途径可以抑制MAPK信号而阻止心肌重构[8]。在表达Jak2的细胞系,AngII可以在短时间内使ERK2活性显著增加,但在30分钟内回到基线水平。而在Jak2-/-细胞系,ERK2的活性在120分钟内并没有下降。另外,细胞分裂素活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)在表达Jak2的细胞表达,但不在Jak2-/-的细胞表达。MKP-1可以使MAPK蛋白脱磷酸化而抑制它的活性。这说明Jak2可以通过MKP-1抑制AngII诱导的ERK2的活性。而Jak2减少或失活则可使AngII的负性作用增强。1.2NF-κB的激活NF-κB是一个蛋白质异二聚体,含65和50kD...