肝豆状核变性肝豆状核变性中山大学第一附属医院神经科中山大学第一附属医院神经科徐评议教授徐评议教授一一..前言前言•肝豆状核变性（肝豆状核变性（hepatolenticulardegenerationhepatolenticulardegeneration）又称）又称WilsonWilson病（病（Wilsondisease,WD)Wilsondisease,WD)，常染色体隐性遗传，常染色体隐性遗传,,铜代谢障碍铜代谢障碍..肝硬化、脑基底节变性。肝硬化、脑基底节变性。•主要临床表现：青少年，进行性，肢体震颤、肌强直、构主要临床表现：青少年，进行性，肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环K-FK-F。。•其患病率及发病率。流行病学调查：患病率约其患病率及发病率。流行病学调查：患病率约1/31/3万活婴，万活婴，发病率为发病率为15~30/15~30/万，基因频率约万，基因频率约0.3%~0.5%,0.3%~0.5%,杂合子杂合子频率稍大于频率稍大于1%1%。。•在欧美大多数国家在欧美大多数国家WDWD较罕见，而在意大利的撒丁岛、以较罕见，而在意大利的撒丁岛、以色列、罗马尼亚及日本该病多见。色列、罗马尼亚及日本该病多见。二二..遗传学遗传学•WDWD基因基因ATP7BATP7B定位于定位于13q14.313q14.3，，80kb80kb，，2121外显子外显子/20/20内含子，内含子，1411aa1411aa，细胞膜铜转运，细胞膜铜转运PP型型-ATP-ATP酶。酶。•WDWD蛋白是重金属转运蛋白是重金属转运PP型型-ATP-ATP酶家族中的一酶家族中的一员，具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和员，具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中。肾脏中。•迄今为止，迄今为止，WDWD基因突变类型超过基因突变类型超过200200种，其中种，其中大多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的大多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热区为突变热区为88号外显子，主要是号外显子，主要是Arg778LeuArg778Leu和和AArg778Glyrg778Gly；而西方人的突变热区是；而西方人的突变热区是1414号外显子，号外显子，为为His1069GlnHis1069Gln。。三三..铜代谢的生理途径铜代谢的生理途径•生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg5mg，，仅仅2mg2mg左右由肠道吸收入血。左右由肠道吸收入血。•在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与在肝脏内大部分铜转与α2α2球蛋白结合成具有氧球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。•正常人血清铜中，约正常人血清铜中，约95%95%为铜兰蛋白，只有为铜兰蛋白，只有5%5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。四四.WD.WD病人的铜代谢病人的铜代谢病理生理：病理生理：•肝脏肝脏----铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WWDD患者的铜代谢呈正平衡状态。患者的铜代谢呈正平衡状态。•由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处角膜等处((基底神经节内含铜量为正常量的基底神经节内含铜量为正常量的1010倍，肝脏、倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的77～～1010倍倍))。引起各。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。脏器形态结构破坏与功能改变。•与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于滤过大量排出。由每日低于80μg80μg的排泄量增加到的排泄量增加到...
