磺酰脲类降糖药物的作用机制班级：02口腔姓名：刘晓默指导教师：王子梅、徐锦【摘要】磺酰脲（SU）类降糖药是20世纪50年代中期第一个问世的口服降糖药，主要适用于II型糖尿病。本文主要对其发展简史、药物在体内的作用机制即胰腺内和胰腺外的作用机制做了综合论述。尤其是对胰腺内的依赖ATP敏感的钾离子通道（K+-ATP）途径的作用机制论述详尽，对SUR的分子结构、基因结构、功能以及SUR1基因多态性与II型糖尿病的关系，论述的较为清晰。【关键词】磺酰脲（SU）类降糖药、依赖ATP敏感的钾离子通道（K+-ATP）、甲苯磺丁脲、格列美脲、磺酰脲类受体（SUR）、SUR基因【Abstract】Sulphonylurea（SU）isthefirstoralAntidiabeticDruginthemiddleof1900s,wichisusedinTypeIIdiabetes.ThearticleintroducesitshistoryanditsPharmacologicalactionsinthebody.ParticularlythepathwayofATPdependedpotassiumchannelinthepancreasisdemonstratedexhaustively.TheSURmoleculestructure,genestructure,functionandthemultiplicityofSUR1genearediscussedclearly.【Keywords】diabetes,sulphonylurea（SU）,sulphonylureareceptor(SUR),SURgene一、磺酰脲类降糖药物发展简史[1]磺酰脲（sulphonylurea,SU）类降糖药问世，已有半个多世纪了。1942年，第二次世界大战时期，法国内科医师Janbon在临床中发现，在应用磺胺类药衍生物2254RP治疗伤寒时，许多患者发生了低血糖。另一位法国科学家Loubatieres在实验室研究中发现磺胺类药物有降血糖作用；进一步的研究提示2254RP能使狗的血糖进行性下降，而对已切除胰腺动物的血糖则无影响。1955年，Franbe和Fuchs首先报道了一种可用于治疗轻型成年型糖尿病的磺胺类衍生物—对氨苯磺酰丁脲（carbutamide），但由于其毒性作用大而被淘汰。1956年，对该药的化学结构略加改动，采用甲基代替前者苯环上的氨基，从而推出了第一代的SU类口服降糖药——甲苯磺丁脲。在以后的半个世纪，科学家们不断探索开发，研究总结，发现磺酰脲簇是SU类降糖药物发挥降糖作用的基本结构，而去除苯环上的NH2及打开苯环测链上的异构氮环可增强降糖作用而降低其不良反应。经过半个世纪的临床考研，研究表明SU类药物有可靠的降糖作用，仍是目前应用最多、最广的治疗II型糖尿病的口服降糖药物。二、胰腺内作用机制促进胰岛β细胞释放胰岛素，是SU类降糖药发挥快速降血糖作用的重要机制之一。有功能的胰腺是发挥这种作用的前提条件。SU类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制，包括以下两条途径[2]：（一）依赖ATP敏感的钾离子通道（K+-ATP）的途径SU类降糖药能与胰岛β细胞膜外侧特异性受体—SU受体（sulphonylureareceptor，SUR）结合，后者能与特异的ATP敏感的K+通道紧密关联。首先，是细胞膜上ATP敏感的K+通道关闭，使得K+外流受限，β细胞内K+浓度升高，细胞膜去极化；从而使细胞膜上L型电压依赖的Ca2+通道开放，细胞外的Ca2+进入β细胞，细胞内Ca2+浓度上升，促使胰岛素的小囊泡由β细胞骨架向细胞表面运动，并向细胞外释放胰岛素。此时，胞质内升高的Ca2+水平活化了另一种K+通道—Ca2+依赖的K+通道，它的开放，导致了膜电位复极化，再次关闭细胞膜上L型电压依赖的Ca2+通道，为下次胰岛素的分泌做准备[1]。1．SUR的分子结构[3]图1目前已发现两类磺脲受体：SUR1和SUR2。SUR2至少存在SUR2A和SUR2B两种亚型。SUR2A和SUR2B的氨基酸组成有97%相同，但与SUR1仅有68%相同。SUR1和SUR2在药理学特性上有很大差别，如与磺脲类药物的亲和力SUR1明显高于SUR2，因此SUR1又被称为高亲和力受体(在部分文献中简称为SUR)。SUR是一个大分子膜蛋白，相对分子质量140，000～170，000，是一条单链跨膜蛋白，由膜外、跨膜和膜内三部分组成(图1)。SUR分子一级结构含有13个跨膜区，以9+4的模式分为两组，其胞内部分有两个核苷酸结合折叠区(nucleotidebindingfold,NBF)，被4个跨膜区隔开。研究表明，NBF在生物进化中有很强的序列保守性，对于SUR的功能起着十分重要的作用。NBF内含两段高度保守的序列，称为walkerA和walkerB是ATP最初结合位点。2．SUR基因结构[3]人类SUR1基因已通过荧光原位杂交的方法定位...
