特别关注TEBIEGUANZHU噻唑烷二酮类药物在2型糖尿病中的临床应用华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科张丹余学锋噻主萎药物主要是通过增加肝脏和外周胰岛素敏感性来降低空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白(HbA，)的水平，同时TZD还能保护胰岛B细胞功能。目前在市场上销售的TZD类药物是罗格列酮和吡格列酮，二者自2000年上市以来，总的来说患者的耐受性良好，体重增加和水肿是该类药物最常见的不良反应。针对TZD类药物的临床试验发现，无论是单药治疗，还是结合其他降糖药物联合治疗，TZD类药物都能够良好地改善血糖和血脂，而在心血管风险方面，两种TZD类药物表现出对其不同的影响。本文综合了近几年的相关文献，论述了TZD类药物在2型糖尿病中的临床应用及其不良反应。TZD类药物是一类能够降低糖尿病人群FPG；~IJHbA。的口服降糖药，该类药物通过选择性激动核受体PPARY，增加胰岛素敏感性，并对人体的B细胞功能、脂代谢以及血管内皮功能有改善作用，同时，大量的临床观察也表明，TZD具有一系列的不良反应，包括潜在心血管风险(主要为罗格列酮；而吡格列酮具有心血管保护作用)、水钠潴留、体重增加及其对骨代谢的影响等。最早的TZD类药物——曲格列酮】，由于严重的肝毒性已经撤市，目前正在使用的TZD主要为罗格列酮和吡格列酮。针对不同的糖尿病患者而言，TZD既能单药使用，也能与磺脲类、双胍类等FI服药联合，还能和胰岛素联用，均能有效地控制血糖水平。2型糖尿病的病理生理学机制2型糖尿病的发病机制十分复杂，主要病理生理机制是胰岛素抵抗和B细胞功能受损。胰岛素抵抗与肥胖密切相关，研究表明，脂肪沉积和人体脂肪分布异常导致了骨骼肌和肝脏对胰岛素的敏感性降低，其中内脏和骨骼肌的脂肪分布在胰岛素抵抗的发展过程中起着至关重要的作用口】。为了维持糖代谢的平衡，胰岛B细胞需要分泌更多的胰岛素。随着病情的进展，血糖水平开始升高，慢性高血糖尽管能刺激更多的胰岛素分泌，以对抗胰岛素抵抗，但高血糖对胰岛B细胞长期持续的刺激会造成B细胞功能受损，高血糖还会导致脂质代谢的异常。糖毒性和脂毒性会进一步加重B细胞功能受损和衰竭。TZD药理作用机制过氧化物酶体增生体激活受体(PPARs)是一个包括48个核受体的超家族，通过与受体结合调控基因表达。许多脂肪酸都是PPAR超家族的内源性配体。PPARv是PPAR超家族的一员，在脂肪组织中表达最为丰富，在胰腺B细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞中也有表达。罗格列酮和吡格列酮通过结合PPARY，改善肝脏、脂肪和骨骼肌的胰岛素抵抗。PPARy受体激活后，人体内大量靶基因发生改变，作用脂肪组织后使(前)HR肪细胞发生分化，脂肪组织能够更加易于摄取甘油三酯，血浆中的游离脂肪酸水平降低，这也间接地促进了骨骼肌的葡萄糖摄取，从而减轻了胰岛素抵抗。TZD药代动力学TZD在IZl服时生物利用率较高，99％以上与血浆蛋白结合。罗格列酮和吡格列酮主要通过甲苯磺丁脲羟化酶CYP2C8代谢，一小部分通过CYP2C9代谢。肝功能正常时，罗格列酮的半衰期为3～44,时，而吡格列酮为5～6小时。罗格列酮单药服用时，血浆中药物浓度1小时即可达到峰值，其代谢产物对血糖没有影响。临床研究发现，罗格列酮日剂量为4mg时，4mgqd与2mgbid的药效没有明显区别，但当日剂量为8mg时，4ragbid的药效优于8mgqdl4]。吡格列酮药物本身和活性产物均有降糖作20药品评价2o10年第7卷第13期用，两种活性代谢产物的半衰期则为26～28小时，吡格列酮药物作用时间更长，因此吡格列酮一般建议一天服用一次。TZD治疗2型糖尿病按照2009年10月AACE(美国临床内分泌医师学会)~HACE(美国内分泌学会)发表的联合声明，TZD已成为2型糖尿病患者治疗的一线用药。TZD可以单药治疗那些饮食和运动控制效果不佳的胰岛素抵抗患者及不适于使用二甲双胍的患者，也可以和其他口服降糖药、胰岛素或DPP一4抑制剂联合治疗。1．单药治疗TZD对2型糖尿病患者的降糖作用已经有大量的循证医学证据，并且与其他口服降糖药相比，TZD也有其明显的优势：PR0active(PR0spectivepioglitAzoneClinicalTrialInmacroVascularEvents)研究是一项观察吡格列酮对比安慰剂在降低新发大血管事件和死亡率方面的研究。该研究纳...
