WinNonlin在剂量线性评价中的应用George XU19Jan2015? 剂量线性评价（比例化剂量反应关系，Dose Proprotionality）? 是指药物进入体循环的量（AUC ）或最大血药浓度与给药剂量间的线性关系。? 判断药物在人体内的药代动力学行为是否为线性，因此是新药临床的基本内容之一。? The importance of the relationship between the administrated dose of a drug and its pharmacological or therapeutic effect has been emphasized by FDA.可能导致非线性过程的原因：? 剂量线性关系都有一定的范围，当剂量足够大时，几乎所有的药物在体内均呈现非线性特征，AUC 或Cmax与给药剂量呈现非线性关系。? 剂量线性研究通常与耐受性实验同时进行，一般I期临床探索性评估，初步判定药物在人体内是否呈现线性动力学特征，II，III期临床进行进一步确认。? 设计方式：序贯单次给药设计（sequential single-dose design， SSDD ），序贯多次给药设计（sequential multiple-dose design， SSMD ）序贯单多次给药设计（sequential single-and multiple-dose design， SSMDD），成组交叉设计（grouped crossover dose design，GCDD），交替交叉设计（alternating crossover design，ACD ），3+3设计。评价方法假设检验（Hypothesis Tests）置信区间检验（Confidence Interval Criteria）假设检验可以得出剂量线性关系是否成立，置信区间检验可定量评估剂量线性关系的偏离程度。? 一般线性模型：给药剂量与体内暴露程度（AUC 或Cmax ）进行线性回归，由相关系数R判断是否呈线性关系。（Y = α+ β*D ）,? R反映的是X 和Y的相关程度（相关性分析），而不是Y对X的依赖程度（回归分析）。? 剂量线性评价不仅要求D 与Y之间呈直线，还要求直线的截距为0。? 幂函数模型（Power Model）：PK参数为Dose的幂函数。（ Y = α*D^ β）幂函数模型（Power Model）判断标准? 如果Y H /YL=D H /D L，那么认为存在线性关系，即D H /D L^(β-1)=1? 采用上下限评估法， θL＜ D H /D L^(β-1)=1 ＜ θH? 即1+ln(θL)/ln(DH/DL) ＜ β ＜ 1+ln(θH)/ln(DH/DL)? 如果β 的（1-α）*100%置信限在上述范围内，则判断线性关系成立，可参考生物等效性标准， 0.8 ~ 1.25预测? 剂量加倍时，AUC增加的倍数为2^β? AUC加倍时，剂量需增加的倍数为2^1/β? 按0.8 ~ 1.25的标准，剂量线性关系成立的最大剂量比为：R=θH^(1/max(1-L，U-1))谢谢！
