乳腺癌治疗内分泌耐药机制优质课件VIP免费

乳腺癌治疗内分泌耐药机制临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战乐观结局：约70%BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益：Tamoxifen、Ais、Fulvestrant面临挑战：大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中30%１0年继发耐药内分泌治疗耐药机理未完全明确破解之道：针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床识别适合选用这些新药的亚组人群2“”一、内分泌耐药的患者比例调查31、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进展率超过三分之一随访年限随访满足随访年限的患者总例数疾病进展率死亡率内分泌治疗后三年25107.00%3.90%内分泌治疗后五年153612.60%9.10%内分泌治疗后十年53835.70%30.90%华西医院1989-今早期乳腺癌接受内分泌治疗共4676例，其中4随访年限随访满足随访年限的患者总例数疾病进展率死亡率内分泌治疗后三年3531.40%20.00%内分泌治疗后五年2365.20%39.10%内分泌治疗后十年1580.00%73.30%华西医院1989-今转移性乳腺癌接受内分泌治疗共91例，其中2、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率即超过三分之一5二、内分泌治疗可能耐药机制6内分泌治疗可能耐药机制一、ER的改变ER表达水平下降，突变或磷酸化二、RTKs（receptortyrosinekinases）及其下游通路的激活跨膜酪氨酸激酶受体通路表皮生长因子受体(EGFR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2)第二信使(细胞内)PI3K/AKT/mTOR通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclinD1,cyclinE,Myc）细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL）促凋亡因子失活或下调（BCL2-interactingkiller，caspase9）7TheBreast20(2011)S3,S42–S49ERsignalingandcrosstalkwithRTKsCytoplasmanucleusEstrogenEREREREERtargetgenetranscriptionRTKs:EGFR/HER2/IGFR/FGFRGrowthfactorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesis8Anti-EstrogentherapyleadstoRTKsactivationCytoplasmanucleusEstrogenEREREREERtargetgenetranscriptionRTKs:EGFR/HER2/IGFR/FGFRGrowthfactorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesisAITAM9三、内分泌治疗耐药的主要临床对策10临床对策概括（一）1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路InhibitorsofPI3K,Akt,and/ormTORpathway(everolimus）InhibitorsofRas-Raf-MEK-MAPKpathway(MEKinhibitorAZD6244）AMPKactivator（metformin,AMPK是mTOR的负调控分子)2、联合抑制ER通路与RTKs及其生长因子IGF1orIGF1Rneutralizingantibodies(AMG-479）HER-2blockingtherapy(trastuzumab）EGFRinhibitorsFGFRinhibitors11临床对策概括（二）3、阻滞细胞周期进程CyclinD1/cyclinEinhibitor（PD0332991）4、加强对ERα的抑制作用（1）抑制ERα去乙酰化活化组蛋白去乙酰化酶HDACinhibitors(vorinostat)（2）抑制ERα的磷酸化Srcinhibitors(dasatinib）121、PI3K-Akt-mTOR（PAM）通路抑制剂临床研究进展13（1）PI3KinhibitorsGenericnameCompanyStageofdevelopmentTargetPI3KinhibitorsPan-PI3KinhibitorsXL-147/EXEL6147Exelixis/Sanofi-AventisBCIIClassIPI3K/EGFRinhibitorPX866OncothyreonIIPI3KinhibitorBKM120NovartisBCIIIPI3KinhibitorRG7321/GDC0941RocheBCIPI3KinhibitorBAY806946BayerScheringPharmaIPI3KinhibitorGSK2126458GlaxoSmithklineIPI3KinhibitorCH5132799RocheIPI3KinhibitorATU027SilenceTherapeuticsIPKN3inhibitor(RNAinterferenagent)PI3Kisoform-specificinhibitorsCAL101CalistogaPharmaceuticalsIIPI3KdeltainhibitorBYL719NovartisIPI3KalphainhibitorGSK2636771GlaxoSmithklineI/IIPI3KbetainhibitorChinJCancer;2013;Vol.32Issue514（2）AKTinhibitorsGenericnameCompanyStageofdevelopmentTargetAKTinhibitorsAllostericAKTinhibitorsMK-2206MerckBCIIAKTinhibitorsGSK690693GlaxoSmithklineIAKTinhibitorRX0201(Archexin)RexahnPharmaceuticalsIIAKTAntisenseATP-competitiveAKTinhibi...