预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则

预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则一、前言为指导含铝佐剂疫苗的研发，加强铝佐剂及含铝佐剂疫苗的生产和质量控制，进一步提升疫苗的安全、有效和质量可控性，特起草本指导原则。佐剂是指能够辅助抗原应答，调节免疫反应强度和类型的物质。佐剂的作用包括在制品中提高抗原的免疫原性、改变免疫应答性质、 减少免疫成功所需的抗原量及免疫剂次数、提高免疫功能低下人群的免疫应答等[1，2]。铝佐剂是迄今为止使用最广泛的人用疫苗佐剂，在已上市疫苗中显示了可接受的安全性和有效性。疫苗中常用的铝佐剂包括氢氧化铝佐剂、磷酸铝佐剂；此外， 还包括上述铝佐剂的混合系统，以及铝佐剂与其他佐剂成分组成的佐剂系统，如AS04 佐剂系统等。 目前铝佐剂的作用机理尚未完全确定，已有的研究结果认为可能的作用方式主要有[3]：抗原储存作用；提高机体固有免疫应答；增强抗原递呈；增强Th2 细胞介导的适应性免疫应答；激活 B 细胞诱导抗体产生；激活补体作用等。含铝佐剂的疫苗是一种较为复杂的制剂体系，其研发和生产控制均有较多特殊性。必须对疫苗添加佐剂的必要性进行严格论证 [2]。如需添加佐剂，应保证添加的佐剂不会引起不可接受的毒性 [2，4，5]，且佐剂的使用所带来的增强免疫应答的潜在利益，必须超过其所带来的风险[2] 。国际上采用法规或通则的形式明确提出了铝佐剂的安全性限度标准， 均以铝离子含量为单位计，世界卫生组织及欧盟为不高于 1.25mg /剂 [6]，美国要求为不高于0.85mg/剂[7] 。而目前上市疫苗铝佐剂多为0.3— 0.5mg/剂，个别疫苗采用的0.85mg/剂是上市疫苗使用铝佐剂的最高剂量。在我国药典的各论中[8]，多个疫苗均以氢氧化铝含量计算，为0.35— 3.0mg/ml，该标准以已上市疫苗铝佐剂含量范围拟定。如疫苗需使用铝佐剂，需参考国际通用的铝佐剂上限要求、已上市疫苗大规模人群使用经验（普遍选用不超过 0.5mg/剂）等，上述备选参考剂量只是一个推荐的参考范围， 针对具体疫苗及其适用的最优剂量，还需要通过必要的临床前研究和临床研究筛选确定，以求能够达到预期目的的最小使用剂量。既往同类品种铝佐剂使用信息可作为铝佐剂添加的依据。含铝佐剂疫苗的质量评价涉及的诸多特殊考虑包括佐剂与疫苗抗原组分的相互作用及相容性、佐剂对于抗原组分检测时产生的影响、整个货架期期间的稳定性等。含铝佐剂疫苗均应开展必要的临床前研究和临床研究。一般在非临床研究阶段，首先应对铝佐剂或铝佐剂系统的类型、佐剂与抗原...