白血病分子遗传学进展VIP免费

白血病分子遗传学进展陈苏宁苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所引言白血病是造血细胞的恶性克隆性疾病，常伴有获得性的遗传学改变1960年Ph染色体的发现使得人们开始将遗传学与白血病联系起来大多数白血病都有非随机性染色体改变，它们不但是白血病诊断分型和预后评价的重要标志，而且为其发病机制的研究及靶向治疗药物的开发提供了非常有价值的线索引言多数白血病患者可检出克隆性的染色体异常，并成为白血病患者最重要的独立预后指标之一迄今已报道200余种染色体的数目和结构畸变，包括易位、倒位、插入、缺失、扩增、等臂染色体等一些特殊的细胞遗传学异常在WHO分型建议中已被列为特殊亚型对不同细胞遗传学类型的白血病患者进行个体化治疗可以获得更好的疗效染色体畸变导致融合基因的4种机制白血病的分型FAB分型：由法美英协作组于1976年提出，建立在形态学基础上。WHO（2001）：WHO于2001年将细胞形态学与临床、细胞遗传学、免疫学和分子生物学等特征相结合，以确定特殊的疾病类型，从而为治疗和预后判断提供更有价值的资料。WHO分型（2008）修订版：结合近年来恶性血液病研究中取得的最新进展诊断白血病的原始细胞下限为>20%，并将AML和ALL区分为独特的临床和生物学亚型AML的WHO分型伴再现性遗传学异常的AML伴多系发育异常的AML继发于MDS；无MDS病史治疗相关性AML烷化剂相关；拓扑异构酶抑制剂相关；其它无法分类的AML髓细胞肉瘤Down’s综合征相关AML伴再现性遗传学异常的AMLAMLwitht(8;21)(q22;q22)RUNX1-RUNX1T1AMLwithinv(16)(p13.1q22)ort(16;16)CBFB-MYH11APLwitht(15;17)(q22;q12)PML-RARAAMLwitht(9;11)(p22;q23)MLLT3-MLLAMLwitht(6;9)(p23;q34)DEK-NUP214AMLwithinv(3)(q21q26.2)ort(3;3)RPN1-EVI1AML-M7witht(1;22)(p13;q13)RBM15-MKL1?AMLwithmutatedNPM1?AMLwithmutatedCEBPA通常AML的诊断标准，原始细胞比例为20%，但如果t(8;21)、t(15;17)或inv(16)阳性，则不论原始细胞比例为多少，白血病诊断成立B-ALL细胞遗传学亚型t(9;22)(q34;q11)BCR/ABLt(v;11q23)如t(4;11)如MLL/AF4t(12;21(p12;q32)TEL/AML1t(1;19)(q23;p13)E2A/PBX1超二倍体核型亚二倍体核型t(5;14)(q31;q32)IL3-IGHT-ALL伴再现性遗传学异常的ALL急性髓细胞白血病（AML）AML常见染色体异常t(8;21)10%t(15;17)8%inv(16)/t(16;16)5-10%11q23异常3-5%主要再现性异常正常核型数目异常少见异常30％45％20％5％单一异常：45%≥2种异常：55%-5/5q-；-7/7q-；＋8；-Y；+11；+13；+21;+223q26；del(9q)t(6;9)；t(9;22)等核心结合因子（CBF）相关AML包括t(8;21)(q22;q22)及inv(16)(p13;q22)/t(16;16)AML占成人初治AML的15-20%，CR率高，预后相对较好参与CBF-AML发病的遗传学异常：基因突变：c-KIT,FLT3,JAK2,RAS基因抑癌基因的单倍体剂量不足：9q-→TLE1和TLE4：t(8;21)q22;q22)MN1异常高表达：inv(16)(p13;q22)-AML仍有40-50%患者出现复发，影响因素可能有：AML1/ETO融合基因不同剪接异构体（如AML1-ETO9a异构体)c-KIT等基因的突变t(8;21)(q22;q22)见于约10%AML及40-50%的AML-M2，化疗CR率高，EFS长，预后相对较好RQ-PCR动态检测AML1/ETO拷贝数的意义治疗后拷贝数显著减少往往提示患者预后良好拷贝数超过初诊时的1%则提示高复发风险20%-30%伴t(8;21)的AML有c-KIT突变，复发率增高遗传学特点≥75%患者伴有性染色体丢失及del(9q)等附加染色体异常伴性染色体丢失不影响预后，伴del(9q)提示预后不良AML1基因(21号)与ETO基因(8号)融合,形成了位于8号染色体上的AML1-ETO融合基因与野生型AML1蛋白竞争性结合CBFβ及其靶基因启动子区序列从而抑制野生型AML1功能募集N-CoR、HDAC等转录共抑制复合物从而抑制造血调控基因的表达，最终导致髓系细胞分化受阻t(8;21)(q22;q22)—致病机制CBFßCBFßAML-M2t(8;21)(q22;q22),9q-,-Y伴t(8;21)(q22;q22)AML患者c-KIT突变和JAK2V617F突变的检测与预后价值检测78例伴t(8;21)M2患者中c-kit突变和JAK2V617F27例(34.6%)检出c-kit突变6例(7.7%)检出JAK2V617Fc-kit/JAK2V617F突变型患者的WBC高...