氡暴露致肺癌相关基因研究的进展氡是地壳中的铀的天然衰变产物，普遍存在于环境空气中。近年来，随着建筑材料的广泛应用，普通人群对氡的接触机会和暴露水平明显增加。主要的职业性氡接触人群是铀矿工。矿工吸入高浓度氡(222Rn)会增加患肺癌的危险性。利用矿工模型的外推表明，氡是第二位致肺癌的因素。德国7%的肺癌、荷兰4%的肺癌、瑞典4%的肺癌以及美国的10%～15%的肺癌由氡暴露引起。为了证明这些估计的可靠性，许多国家进行了居室内氡暴露与肺癌关系的流行病学研究。目前认为居室氡暴露可能导致患肺癌的危险性增加，主要根据从高浓度接触氡矿工的研究结果的外推，尚缺乏直接的生物学证据和分子流行病学调查资料证实。随着肿瘤分子生物学研究的发展，对肺癌基因的研究已较透彻，确定了许多与肺癌相关的基因，显性基因如ras家族(H-ras、N-ras、K-ras)、myc家族(c-myc、Lmyc、N-myc)、erbB家族(erbB、1erbB2/Her~2/neu);隐性基因如p53基因、Chr3p、Chr5p13~5q14、Chr9p21~9q、视网膜母细胞田基因(Rb)，其他基因如raf基因(C-ral-Ⅰ)、jun家族(c-jun、junB)src家族(src、lck)、视黄酸受体基因(RARα、RARβ、RARγ)、磷酸酶(磷酸酪氨酸磷酸酶)等。自20世纪90年代以来，人们陆续研究氡辐射致肺癌的相关基因，如p53、K-ras、p16、6-氧-甲基嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-MGMT)和hprt基因，试图寻找氡致肺癌的特异性分子标志物。一、p53基因p53基因发现于1979年，它位于17p13.1，是一个重要的肿瘤抑制基因，其编码一种相对分子质量为53000的磷酸化核蛋白，全长20kb，由11个外显子组成。P53分为野生型和突变型。正常组织细胞中，p53为野生型，参与细胞G0～G1期的负调节，从而调控细胞的生长、分化，控制细胞增殖，抑制癌细胞生成;突变型p53基因抑制野生型p53的活性，破坏其对细胞生长、分化的负调控作用，促进癌细胞增殖。在数种类型的肺癌中，都发现了p53基因的缺失、重排或突变。突变是非随机的，多发生于外显子5～8的4个高度保守区(117～142、171～181、234～258、270～286位氨基酸残基)。不同致癌物可留下其特殊印迹(fingerprint)。Taylor等在分析受高浓度氡辐射的矿工肺癌时发现，p53基因第7外显子的249密码子发生AGG(精氨酸)→ATG(甲硫氨酸)的颠换。他认为此位点是辐射诱发肺癌的标记物。但在其后多项研究都不支持有氡特异p53热点突变的存在。Popp等在研究氡致肺癌p53突变图谱时发现，G→T颠换的p53突变在氡暴露引起的肺癌中有多见，他认为p53基因只能是氡致肺癌早期突变基因，以前过度夸大了p53第3外显子213位密码子多态性在氡致肺癌中的作用。Yngveson等认为居室内氡暴露似乎与肺癌p53基因较高的突变率有关联。夏英等报道，接触氡在200～350Bq•m-3•a-1范围内的7例肺癌病例中，有5例发生了p53基因突变(p53基因突变还可能与肺癌患者的年龄及吸烟史有关)。他们发现，有2个样品出现G→A碱基颠换突变，突变位置分别为第8外显子的273位密码子和第5外显子的141位密码子;1个样品在209位密码子出现A→T转换突变，编码精氨酸被置换为终止密码子。随后他们应用PCR扩增、聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)和mRNA差异显示方法，从高氡暴露地区居民肺癌组织和正常肺组织中选出有表达差异的基因片段标本进行PCR-SSCP)电泳，结果呈阳性。其中3例经克隆测序发现有碱基置换。经反向Northernblot杂交，将肺癌组织表达呈阳性的片段而正常肺组织呈阴性的片段进行克隆测序。结果7条差异片段经克隆测序后，其中NA7与GenBankEST中的AI208667序列同源性达95%以上;NG2与5条基因序列同源性高达98%;CA1与任何已知基因片段的开放阅读框架同源性都小于70%。人为CA1可能是一个新的差异基因片段。但其同肿瘤的相关性需要进一步的实验证实。杨梅英等以云南锡矿工肺癌切除的癌组织和正常肺组织为样品，用差异显示法比较两种组织差异表达基因，并将其克隆测序。结果在同一患者的肺癌组织和正常肺组织中发现有30个表达差异的基因片段。其中，16个片段仅在肺癌组织中表达而不在正常组织中表达;14个片段仅在正常组织中表达而不在肺癌组织中表达。测定了6个片段的序列，CG2、CG7、CG8、CA5和CC等65个序列在GenBank中未查...
