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第三十四章肾上腺皮质激素类药物VIP免费

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第1页共21页编号:时间:2021年x月x日书山有路勤为径,学海无涯苦作舟页码:第1页共21页第六章药理学第一节肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormones)是肾上腺皮质所分泌的激素的总称,属甾体类化合物。可分为三类:①盐皮质激素(mineralocorticoids),由球状带分泌,有醛固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxycortone,desoxycorticosterone)等。②糖皮质激素(glucocorticoids),由束状带合成和分泌,有氢化可的松(hydrocortisone)和可的松(cortisone)等,其分泌和生成受促皮质素(ACTH)调节。③性激素,由网状带所分泌,通常所指肾上腺皮质激素,不包括后者。临床常用的皮质激素是指糖皮质激素。【化学结构及构效关系】肾上腺皮质激素的基本结构为甾核(图-1),构效关系非常密切:①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需;②糖皮质激素的C17上有-OH;C11上有=O或-OH;③盐皮质激素的C17上无-OH;C11上无=O或有O与C18相联;④C1~2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱;⑤C9引入-F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。第2页共21页第1页共21页编号:时间:2021年x月x日书山有路勤为径,学海无涯苦作舟页码:第2页共21页图-1肾上腺皮质激素结构为了提高皮质激素的临床疗效,曾对它们的结构进行改造并获得多种新型药物。第一节糖皮质激素糖皮质激素作用广泛而复杂,且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程,超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫等药理作用。【生理效应】1.糖代谢糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖,其机制为:促进糖原异生;减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程;减少机体组织对葡萄糖的利用。第3页共21页第2页共21页编号:时间:2021年x月x日书山有路勤为径,学海无涯苦作舟页码:第3页共21页2.蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解,抑制蛋白质的合成,久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。3.脂肪代谢促进脂肪分解,抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪减少,还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部,形成满月脸和向心性肥胖。4.水和电解质代谢也有较弱的盐皮质激素的作用,能潴钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素,故可利尿。过多时还可引起低血钙,长期应用可致骨质脱钙。【药理作用】1.抗炎作用糖皮质激素有强大的抗炎作用,能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应,从而改善红、肿、热、痛等症状;在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织生成,防止糖连及瘢痕形成,减轻后遗症。但必须注意,炎症反应是机体的一种防御功能,炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此,糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时,也降低机体的防御功能,可致感染扩散、阻碍创口愈合。皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素(GCS)与靶细胞浆内的糖皮质激素受体(G-R)相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处。各类细胞中受体的密度也各不相同。G-R由约800个氨基酸构成。其C端与GCS结合;其中央有两个锌指(zincfinger),各结合4个半胱氨酸;其N端的功能区τ1涉及与DNA结合后的转录性基因转移活化以及与其他转录因子的结合,人的G-R的结合功能区中还有τ2,它对受体进入核内有重要作用。(图-2)。图-2皮质激素受体功能区示意图第4页共21页第3页共21页编号:时间:2021年x月x日书山有路勤为径,学海无涯苦作舟页码:第4页共21页未活化的G-R与一大分子(约30kDa)蛋白质复合物相结合,该复合物含有两个热休克蛋白90(heatshockprotein90,Hsp90),其C端与受体相结合;该复合物可能还结合有其他蛋白,如抑制性蛋白等。一旦GCS与G-R结合,Hsp90被解离,则被活化的GCS-G-R复合物迅速进入核内,进而与靶的基因的启动子(promoter)序列...

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