细菌耐药机制的现代概念VIP免费

第1页共18页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页共18页细菌耐药机制的现代概念方晓霞福建省龙岩市第一医院364000摘要全球性的细菌抗生素耐药是近年来感染性疾病治疗所面临的一大难题[1][2]，细菌可对某类抗菌药物产生耐药性，也可同时对多种化学结构各异的抗菌药物耐药。随着各种新型抗生素在临床的应用，细菌的耐药也越来越广。本文对细菌耐药机制及自动化仪器检测耐药机理等方面的新进展作简要综述。一、耐药性的分类：细菌耐药性可分为：（1）天然或突变产生的耐药，即染色体遗传基因介导的耐药。属于此种耐药性者如肺炎克雷伯菌和催产克雷伯菌可产生由染色体介导的青霉素酶，因而对氨苄西林和羧苄西林耐药等。（2）质粒介导的耐药性，即细菌因获得了由质粒、噬菌体或其他外来DNA片段，所致的细菌耐药，其所带的耐药基因易于传播，在临床上占有重要地位。二、细菌的耐药机制：（一）β内酰胺类药物耐药针对β内酰胺类抗生素的耐药机制主要有：产生β内酰胺酶；青霉素结合蛋白（PBP）的作用位点改变或产生新的对β内酰胺类抗生素不敏感的PBP；革兰阴性细菌外膜通透性降低和主动外排系统将抗生素泵出胞外。PBPs改变是革兰氏阳性菌耐β－内酰胺类抗生素的最主要机制，β－内酰胺酶是革兰氏阴性杆菌耐β－内酰胺类抗生素的最普遍的机制。（二）β内酰胺酶介导的细菌耐药β内酰胺酶早在β内酰胺类抗生素应用于临床前便已发现，它并不是细菌生长所必需的，因为它的唯一功能是水解β内酰胺。革兰阳性菌的β内酰胺酶分泌到细胞外，而革兰阴性菌的β内酰胺分泌到胞周间隙[3]。最近Bush更新的版本，结合酶的分子结构、抑制特性及水解底物特征来进行分类。见下表（1）β内酰胺的作用机制：β内酰胺是结构类似于细胞壁前体肽聚糖肽酰－D丙氨酰基－D－丙氨酸未端的类似体，能与PBPs和β内酰胺酶互相反应，β内酰胺结合物，PBPs和β内酰胺酶经过连续的酰化作用和脱酰基作用反应，β内酰胺环发生亲核攻击使环打开，并形成通过脂键相连的乙酰酶中间体；通常PBP和β内酰胺酶的主要区别在于酰基化的速率不同，这主要是因为它们对水分子的依赖性不同。对β内酰胺酶来说，水分子是有效第2页共18页第1页共18页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第2页共18页的亲核攻击分子，它能迅速水解乙酰酶中间体的脂键使酶再生，并释放β内酰胺部分，细菌产生耐药性。而对PBP来说，乙酰酶中间体对水分子的亲和攻击不敏感，因而乙酰酶中间体不能被水解或水解的速率很慢，从而使PBP失活。（2）革兰阳性菌β内酰胺酶介导的细菌耐药：在青霉素G应用于临床不久，β内酰胺酶便在葡萄球菌中广泛分布。目前90％以上的金黄色葡萄球菌中的β内酰胺酶属于Bush分类的2a组。与革兰阴性菌β内酰胺酶不同，尽管面临着对β内酰胺酶稳定的抗生素的选择性压力，几十年来金黄色葡萄球菌中的产β内酰胺酶、对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌仍然对半合成青霉素（如苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林等）、头孢菌素及碳青酶烯类抗生素敏感。金黄色葡萄球菌β内酰胺酶的产生通常是可诱导的，共涉及至三个基因：blaⅠ、blaR1和blaR2。blaⅠ编码一种抑制因子，对β内酰胺酶结构基因blaZ的转录进行负调节；blaR1编码的蛋白BlaR1包括一个细胞外的区域用来感受β内酰胺类药物，一个细胞内区域负责产生一种信号导致blaZ的去抑制；blaR2基因下调β内酰胺酶的表达，其机制不明。（3）革兰阴性菌β内酰胺酶介导的细菌耐药：尽管革兰阴性菌种发现了多种酶，TEM－1和SHV－1分别是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中最主要和最多见的酶。这些分布广泛的酶属于Bush分类2b组，由质粒介导，通过接合、转化和转导等形式使耐药基因在细菌中扩散，可有效地水解青霉素和窄谱头孢菌素酶，但不能水解广谱的氧亚胺头孢菌素、头霉素和碳青酶烯类抗生素，即使这些酶过度表达也不能介导细菌对上述抗生素的耐药，但可导致细菌对酶抑制剂的耐药。20世纪80年代初，随着三代头孢菌素的临床应用，多年来一直稳定的TEM－1和SHV－1酶突然加快了突变的步伐，短短几年由于这两种酶的某些位点的突变而形成的各种超广谱β内酰胺...