我阅读了科研论文《基于结构的药物设计：探索酶活性位点的非极性VIP专享VIP免费

第1页共6页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页共6页酶活性位点非极性口袋的填充对增加结合力和选择性的作用——《基于结构的药物设计：探索酶活性位点的非极性口袋的适当的填充》读书报告姓名：孙芝琪学号：0558061在药物设计学课程的学习中，我了解到药物设计是药物研究开发的中心环节，其研究内容主要是先导物的衍生和优化，发现的途径主要有随即或群集的筛选和基于靶点、结构和性质的合理药物设计。基于结构的药物设计，即从配体和靶点的三维结构出发，以分子识别为基础，引导先导物发现走向理性化，能直观地进行合理设计，借助计算机，根据构效关系（SAR）直接设计药物（根据靶点3D结构）和间接设计药物（参考配体理化性质和药效基团模型）。论文《基于结构的药物设计：探索酶活性位点的非极性口袋的适当的填充》利用基于结构的药物设计的方法研究酶活性位点的非极性口袋的填充。在药物化学中，酶活性位点的非极性口袋的适当的填充对于增加结合力和选择性是很重要的。在药物设计的学习中，我知道了靶点和配基的锁钥理论是药物设计的基本原理，两者之间须形状互补，或通过各自的变构作用以适应对方的构象要求而契合，还需性质互补，如静电相互作用、氢键相互作用、疏水性相互作用等。此外还有溶剂效应的影响，药物与靶点的协调运动等。这些都反映了靶点对配体的分子识别要求。药物-受体相互作用方式有相互作用力契合，空间形状契合和诱导契合。其中诱导契合是在药物-受体相互作用时，具有柔性或可塑性的受体结合部位受药物的诱导而发生构象的变化，产生可逆的、互补性的契合。药物-受体相互作用力的类型有范德华力，疏水键，氢键，离子键，偶极-偶极相互作用和诱导偶极作用等。受体结合部位是受体中含有的与配体发生分子间相互作用而结合的部位。首先对这篇论文的内容概括一下。在对发现有效的酶抑制剂的基于结构的设计方法中，作者在通过占有这些口袋来获得合适的结合亲和力的过程中遇到了各种各样的挑战。三环凝血酶抑制剂的氟扫描发现了有利的直角偶极C−F···C＝O相互作用。有效率的阳离子-π键互相作用在Xa因子（另一种通过血液阶式凝固器的丝氨酸蛋白酶）的S4口袋形成。从儿茶酚O-转甲基酶（一种基于左旋多巴的治疗帕金森病的靶点）的单到双酶作用物抑制剂的转变，使一个以前从未研究过的疏水口袋开始全面开发。酶活性位点的口袋的构象预排列对得到结合的亲和力是至关重要的。这由类异戊二烯生物合成的非甲戊二羟酸途径的两个酶IspE和IspF能证明，这两个酶是抗疟的靶点。破坏进入口袋的过程中的水网络可能造成所有的结合释放在占有时所获得的焓，这在志贺氏菌病的靶点的tRNA鸟嘌呤转糖基酶的研究中已揭示出来了。另一个抗疟靶点plasmepsinII的活性位点的研究显示了合适的非极性空穴的填充原则（原本是为合成的主-客系统而开发的）对酶环境也适用。基于结构的配体设计在先导物一代和最优化中越来越多地应用，只要大量靶蛋白的结构信息能通过X射线结晶学或核磁共振（NMR）分析。先导物可能活性不强，作用特异性低，也可能药物代谢动力学性质不佳或存在不良作用、毒性较大而无效。先导物的优化是对先导物作结构改造和修饰，以改善药效学和药动学性质，获得疗效好、毒副作用小的新药结构。X射线晶体学和核磁共振是分子三维结构测定的方法。X射线晶体学是通过对衍射的位置、强度计算，读出原子坐标值，解析结构，得到晶体空间结构。计算机分子模型技术可将上述数学数值和符号转化为高分辨率的分子模型。X射线晶体学测得的是晶体状态下的优势构象。核磁共振技术(NMR)可测定溶液中分子结构优势构象及其动力学性质，得到的三维结构信息更好代表生物环境下的分子，还能研究生物大分子内部动力学的特点，也可测定蛋白质或核酸与药物相互作用的构象。基于结构的配体设计的成功与对原子确定的分子第2页共6页第1页共6页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第2页共6页识别过程深刻的理解密切相关。靶点与药物相互作用的第一步是分子识别。分子识别是指生物分子之间发生的特殊的、专一性的相互作用，通过分子间相互作用力而...