word格式-可编辑-感谢下载支持临床非劣效性与等效性评价的统计学方法以安慰剂作为对照的随机双盲临床试验一直被视为药物开发中的金标准，它在确认新的试验药物的疗效优于安慰剂方面发挥着重要的作用。然而，如果有现成的疗效肯定的药物，仍用安慰剂对照做临床试验，会面临伦理上的困难。随着愈来愈多可供应用的有效药物的出现，疗效有突破的新药愈来愈少，因而药物临床研究的目的发生了转变。在阳性对照试验中，更多的情形是探求新药与标准的有效药物相比其疗效是否不差或疗效相等(严格地说，疗效相等应该是既不比标准药差，也不比标准药好)，而并不一定要知道新药是否优于标准药，由此而提出了非劣效性/等效性试验（noninfer_iority/equivalencetrials）[1]。非劣效性/等效性试验与通常意义下的优效性试验（superioritytrials）在设计和统计分析上是有区别的。近年来，尽管对设计和分析该类试验已给予强调，但遗憾的是，许多非劣效性/等效性临床试验的评价缺少针对性，仍仿照安慰剂对照试验的方式进行，因而导致了非劣效性/等效性试验的样本含量估计、无效假设和备选假设确定、统计学分析和结论推断等方面的不够合理，难以达到设想的目的[2]。本文拟主要介绍有关非劣效性/等效性试验中涉及的统计学分析方面的一些具体问题，至于在设计时还必须考虑的有关对照的选定等问题可参考文献[2]及ICH文件E10：“临床试验对照的选择”[3]。1非劣效性/等效性界值从临床上讲，一种新药的药效不比标准对照药差，到底临床上可接受的最大允许的范围是多少呢？或者说，新药比对照药最低到多大程度才能算“非劣效（noninferiority）”呢？类似地，新药和对照药的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能超过多少才可认为是“等效（equivalence)”呢？这就涉及到临床非劣效性/等效性界值（nonferiority/equivalencemargin）的问题。为叙述方便，我们统一用δ表示界值，并以-δ表示劣侧界值，以δ表示优侧界值。显然，非劣效性试验仅用-δ一个界值，而等效性试验要用-δ和δ两个界值。δ是一个有临床意义的值，该值的选定至关重要。若δ选大了，将把药效达不到要求的药物判断为非劣效或等效而推向市场；若δ选小了，则可能会埋没一些本可推广使用的药物。这一数值不应大于安慰剂对照的优效性试验确认有效的效应差值△。一般来说，δ的决定应该由临床学家和统计学家商讨联合做出，而不是单独地依赖统计学家。注意，选定δ时一定要从临床药效角度，结合以往的试验结果，必要时进行成本效益分析等诸多方面反复论证。δ界值必须在试验的设计阶段决定并在试验方案中阐明，一旦确word格式-可编辑-感谢下载支持定，事后不得随意更改。除非发现新的δ界值比原先选定的δ界值更合理，在揭盲之前可作更正，并在修订方案中陈述理由。一旦揭盲，不得更改。根据既往的经验[4]，对有些临床定量指标的等效界值，有学者提供了可供参考的建议标准，例如血压可取为0.67kPa（5mmHg），胆固醇可取为0.52mmol.L-1（20mg.dl-1），白细胞可取为0.5×109.L-1（500个/mm3）；当难以确定时，可酌取1/5～1/2个标准差或参比组均数的1/10～1/5。对两组率而言，有人建议δ最大不应超过对照组样本率的1/5。有作者指出，δ不能过小，否则，所需的样本含量可能会不切实际。尽管δ值的选定并不容易，但若试验的目的就是为了确认非劣效性/等效性，人们也不得不面对这些困难并解决之。药理试验设计与统计例1：为了显示一种新药血管紧张素Ⅱ拮抗剂（AⅡantagonist）治疗轻中度原发性高血压的降压效果是否不差于标准药血管紧张素转换酶抑制剂（ACEinhibitor），请按照非劣效性试验的要求制定非劣效界值δ。该试验以药物ACE作为阳性对照，试验的主要终点指标取仰卧舒张压（SDBP,单位为mmHg）。既往的许多ACE与安慰剂的对照试验显示，两组SDBP与基线相比平均舒张压下降值的差值至少达到10mmHg才能认可药物的疗效，即最小的药物效应差值△=10mmHg。基于临床和统计学的综合考虑，经讨论认为用δ=3mmHg（约为△的30％）作为非劣效性试验的界值是合理的。2判定非劣效性/等效性的假设检验方法假设检验（hypothesestesting）是基于一定的检验假设进行...
