2021年晚期胰腺癌药物治疗进展盘点（全文）2021年已离我们远去。这一年世界上所有人过得都不容易。新冠疫情的阴云至今仍笼罩着全球，我们努力恢复着“日常”的生活，却时刻感受着世界不可阻挡的变化。总体来说，胰腺癌在2021年并无让人惊喜的研究进展。目前，对于晚期胰腺癌的治疗而言，化疗是基石。免疫和靶向的联合应用成为发展的大趋势。近年来，以二代测序为代表的高通量测序技术使检测通量提高至全外显子和全基因组水平，然而由于胰腺癌分子分型的复杂性以及肿瘤的异质性，绝大多数变异信息的生物学临床意义尚不明确。但仍建议胰腺癌患者均应进行BRCA1/2、PALB2、TMB、MSI-h/dMMR分子检测。此外，还可对在其他肿瘤中已证实的可干预的基因变异进行检测，如HER2扩增、ALK融合、ROS1融合等，以期发现更多的潜在治疗机会。01化学治疗对晚期胰腺癌的治疗而言，目前有2个国际公认的一线化疗方案：FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸）三药方案和AG（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）两药方案，二线尚无标准治疗方案。二线化疗方案的选择，包括FOLFIRINOX（FFX）方案、FOLFOX方案、FOLFIRI方案，及包含伊立替康脂质体（nal-IRI）的治疗方案等[1]。如何科学地排兵布阵，寻求最佳系统性化疗方案及治疗顺序是急需解决的问题。基于NAPOLI-1研究，脂质体伊立替康（nal-IRI）+5-FU/LV（5-氟尿嘧啶/亚叶酸）联合方案成为目前国际上唯一获批的应用于晚期胰腺癌的二线治疗方案。近年来，更多的真实世界研究结果表明，nal-IRI+5-FU/LV联合方案二线治疗晚期胰腺癌，疗效明确。且在既往伊立替康化疗后出现疾病进展的转移性胰腺癌中，nal-IRI+5-FU/LV仍有一定疗效，既往接受传统伊立替康的累积剂量可能与nal-IRI+5-FU/LV的疗效相关。nal-IRI+5-FU/LV联合方案安全性可管理[2,3]。2021年ASCO-GI会议报道的一项以5-FU为基础二线治疗方案的晚期胰腺癌的真实世界安全性差异研究表明，接受FFX、nal-IRI+5-FU/LV、FOLFOX、FOLFIRI方案后分别有28.1%、11.9%、17.1%、36.8%的患者出现3级/4级中性粒细胞减少症（1000/mm3）[4]。nal-IRI+5-FU/LV安全性数据相较于其他化疗方案具有一定优势。此外，2021年ASCO-GI会议进一步报道了以NAPOLI-1研究为基础的接受nal-IRI治疗的晚期胰腺癌患者的真实世界1年总生存（OS）分析。与注册的Ⅱ期NAPOLI-1研究中的患者相比，真实世界的患者年龄较大、既往治疗线数更多、ECOG体能状况评分更差，但两者治疗暴露量相似。在接受至少4个周期nal-IRI治疗的患者中，一年OS率（29%）与NAPOLI-1研究中的意向治疗患者（25%）和符合方案治疗的患者（34%）的OS率相似[5]。同时，nal-IRI+5-FU/LV方案尤其在亚洲患者人群中展现出了较好的生存获益。后续仍需要进一步的研究来了解晚期胰腺癌患者长期生存的预测因素。期待更多的真实世界研究为临床诊疗带来的实际证据，为优化晚期胰腺癌患者的系统性化疗方案提供更加有力的指导。02免疫治疗目前，除外MSI-H/dMMR的胰腺癌患者，其他单纯应用PD-1/PD-L1药物的患者未能获得满意的效果。但MSI-H只占胰腺癌的1%。胰腺癌独特的肿瘤微环境，低TMB、DC细胞不成熟等因素，使得抗原识别受损，影响后续的T细胞活化，这些都可能是造成胰腺癌免疫治疗效果不佳的重要原因。目前大量研究集中在PD-1/PD-L1抑制剂和化疗、放疗、抗血管生成药物、其他免疫检查点抑制剂等联合治疗，同时也在探索潜在的获益靶点。靶向肿瘤微环境中各种细胞成分，如MDSCs、TAMs、Treg和PSCs，亦成为新的治疗策略，以期逆转胰腺癌肿瘤微环境的免疫抑制作用，增加PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。AG方案作为晚期胰腺癌的一线治疗，疗效有限且耐药难以避免。免疫检查点抑制剂联合化疗的协同增效成为2021年晚期胰腺癌临床研究的设计方向之一。2021年ASCO会议报道了多项不同PD-1抑制剂与AG方案联合应用在晚期胰腺癌的疗效及安全性数据[6,7]，结果显示该类联用方案安全可靠，疗效有一定改善。值得关注的是，KN046作为可同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的新型重组人源化双特异性抗体，联合AG方案在晚期胰腺癌患者中可获得55.6%的客观缓解率，这相较AG方案化疗ORR提高了近一倍，且出现1...
