P-糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用P－糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用摘要P-糖蛋白是一个能量依赖性转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞。它除了在肿瘤组织过度表达引起多药耐药外，在人体正常组织肝，肾、小肠、血脑屏障、肌肉组织、肾上腺等部位也有分布，对许多种药物的药代动力学具有调控作用。本文综述了P-糖蛋白对药代动力学的作用，药物间的相互作用及其对底物药效学的影响。关键词：P-糖蛋白药代动力学药物间相互作用药效学一前言P糖蛋白（P-gp）由人类多药耐药基因-1（MDR-1）编码，是一种能量依赖性外排泵，可将其作用底物排出细胞外。P-gp在人体正常组织肝脏、肾脏、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障以及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位都有分布。这种组织分布情况提示P-gp在机体将异生化合物及代谢物质排泄到尿液和胆汁以及肠腔，并且阻抑其在脑组织的积聚中发挥着重要的作用。P-gp在药物代谢中所起的作用包括在肾脏中的尿液排泄机制，在肝脏中的胆汁排泄机制，口服生物有效性的吸收屏障和决定簇以及作用于血脑屏障限制药物在脑组织中的积聚[1]。P-gp所有的这些功能都有赖于其作为一种能量依赖型的外排泵的主动转运机制的发挥。P-gp这种转运功能一旦受到抑制即可带来显著的临床药物相互作用，提高药物对脑组织的渗透力，增加药物在脑组织中的积聚。本文将主要介绍P-gp的基本特征及其在药物的吸收、分布、代谢和清除方面具有的重要意义及其药物间的相互作用。二本论2.1P-糖蛋白的基本特征2.1.1结构特征P-糖蛋白(由MDRl或ABCBl基因编码)，它是第一个被发现的人ABC转运蛋白(ATPbindingcassettetransporters)。MDRl基因定位于人7号染色体，编码由1280个氨基酸组成的分子量为170kDa的蛋白质，故P-糖蛋白又称P170。40％。CsA与头孢吡肟合用，头孢吡肟的平均滞后时间(MRT)由原来的34．9min延长至48．6min，因此，P-gp可能成为口服给药吸收的屏障[5]。2.2.2P-gp对药物分布的影响药物的分布是代谢和转运相互作用的过程。单独的药物代谢酶并不足以解释药物的分布及反应的个体差异。目前已日益认识到转运体在药物吸收、分布、排泄中的重要性。影响药物分布的因素有药物本身的因素，也有机体自身的因素。药物进入体内后，从给药部位要穿过几个生物膜才能到达靶组织和作用位点。机体中的一些屏障组织如血脑屏障、胎盘屏障、血睾屏障等分布的P-gp，外排外源性化合物至细胞外，从而改变药物在局部组织的分布。mdr基因敲除小鼠和基因完整的小鼠组织内药物浓度测定结果显示，mdr基因敲除小鼠的小肠、肝及脑中地高辛、CsA及地塞米松的浓度高于mdr基因完整小鼠。这说明药物在含P-gp较多的组织(如血一脑屏障、肾、肝等)分布时将受P-gp的影响[6]。体内高表达P-gp的保护性屏障可改变药物在局部组织的分布，从而使机体免受化学物质损害。高表达P—gp的血脑屏障(bloodbrainbarrier，BBB)为大脑的重要保护性屏障，P-gp的选择性的药物外排作用有利于BBB的中枢神经保护功能与毒性物质的主动清除。P-gp在人胚胎滋养层细胞高表达，利用基因敲除技术证明胎盘P-gp的逆向转运，可降低胎儿和外源性物质接触，对胎儿有保护作用。所以在孕期内要慎用P-gp的抑制剂，以降低有毒物质对胎儿的损害[7]。P—gp在心脏小动脉和毛细血管的上皮细胞也有分布，心脏内药物的浓度可能也受P—gp的调节[8]。此外P—gp也表达在HIV—l主要攻击的CD+T淋巴细胞，高水平表达p-gp的淋巴细胞系，可以降低细胞内HIV蛋白酶抑制剂的浓度，对HIV蛋白酶抑制剂抗病毒的敏感性降低[9]。2.2.3P-gp对药物代谢的影响P糖蛋白不直接参与药物代谢过程，但对药物代谢过程有影响，主要表现在对小肠首过代谢的影响。研究发现，P—gp和CYP3A4通常有共同的底物和调控剂，并且两者的分布比较近似，P—gp可以通过CYP3A4对药物的代谢间接发挥作用。P-gp分布于肠道粘膜上皮细胞刷状缘，即“入口”部位，在药物进行体内的分布和代谢之前，先与P—gp的相互作用。大部分药物进入肠腔上皮细胞后，被P—gp从上皮细胞内泵出到肠腔内，其中一部分药物会被重吸收，在反复的泵出和吸收过程中，P—gp延长...
