制药用水存储及分配系统设计方案VIP免费

制药用水存储及分配系统设计方案1.基本理论基础2005年版《中国药典》制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水四类，规定饮用水按GB5749-85要求，纯化水、注射用水、灭菌注射用水理化指标按pH值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、细菌、霉菌和酵母菌总数、细菌内毒素等进行检测。而psP30版美国药典将制药用水分为饮用水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、灭菌注射用水、抑菌剂注射用水、灭菌灌注用水、灭菌吸入用水，血液透析用水，特殊制药用途水等。在美国药典中涉及的理化指标(包括pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物、总固体物九项)改为控制电导率为1.3ps/cm(25°C),总有机碳(TOC)不超过500微克/升两项指标。其中电导率指标包含了pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳的综合要求；TOC代替了易氧化物的检测，有利于控制微生物指标。纯化水和注射用水不同之处主要在于对微生物和内毒素含量要求上(纯化水：内毒素无要求,微生物＜100CFU/ml;注射用水:内毒素＜0.25EU/ml,微生物＜10CFU/ml)通常水系统中的微生物多为葛兰氏阴性菌和嗜热菌，内毒素则是由它们死亡后释放出的，故控制水系统中的微生物含量水平是满足药典要求的主要途径。对于葛兰氏阴性菌和嗜热菌,10~55°C是适宜它们生长的环境温度，但在高于65C情况下会抑制它们的生长繁殖,故注射用水系统运行温度通常要高于65C。但若系统温度过高,如高于85C，会增加红绣现象、气蚀、输送泵腔内沸腾等风险，故GMP通常要求注射用水系统的运行温度为65~85C。除温度因素外，由于99%的微生物是以生物膜的形式附着在设备内壁生长，生物膜是微生物相互粘结并附着在材料表面形成的黏性物质。而高剪切力是分离生物膜的有效办法，故卫生级结构设计的系统（合适的表面处理，无死角，无缝隙）再辅以能形成湍流的流体的流动，可以有效地避免生物膜的形成。除上述因素外，相比疏水性材料表面（如不锈钢，玻璃等），微生物更易附着在亲水性非极性材料（如PTFE,塑料等）表面，故制药用水系统应尽量减少垫圈、软管等塑性材料的使用。2.GMP法规规定中国GMP（2009专家修订稿）第一百零四条至第一百一十条对制药用水系统提出了具体要求，其中第一百零九条提出“纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染”，这是对纯化水、注射用水的制备、储存和分配系统提出的原则性要求。“如注射用水的可采用70C以上保温循环”为提出具体办法，目的是保证该系统“能防止微生物的滋生和污染”。为什么要提出注射用水必须70°C以上保温循环,其目的就是为控制管道系统内微生物的滋生停留，减少微生物膜生长的可能性等，此外，“循环”应该以体现水流速状态的参数控制，如果只讲管道内部水的流动，尚不足以强调构成控制微生物污染的必要条件,只有当雷诺准数(Re)>10000时，才能得至U稳定的湍流；制药工艺管道内满足微生物控制的流速推荐采用>1.5m/s,才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境条件。制药用水储罐内的液体流动不易形成湍流，不能有效防止微生物的滋生。对此，可以从如何防止微生物的滋生和污染的角度来分析，注射用水储罐是否看作该系统“循环”的一部分，还是应该看作“保温”存放的环节?根据巴氏消毒法原理,80C的巴氏消毒可以杀灭大部分细菌和病原体,只有抱子和一些极端嗜热菌能存活。因此，储罐中注射用水的温度采用80C以上保温，可以看作一个巴氏消毒的自净系统，故也能防止微生物滋生。根据欧盟和WHO的GMP指南性文件，提倡注射用水的保温循环采用70C以上，并且注射用水的存放不要超过24h；但最近有些欧盟专家提出注射用水的保温循环采用80C以上。对于原GMP“4°C以下存放”提法,应理解为有储存时间和储存条件的限制，低温环境只能延缓微生物生长繁殖速度，储存时间一般不应超过12h，对于4~65°C之间的注射用水，储存时间会更短,在注射用水储存与分配系统中，此温区的水不宜长期存在,故不推荐注射用水采用4C冷循环，此外在降温换热器中会存在4~65°C温区，会有微生物滋生。由于GMP的要求是持续进步和提高，有些GMP条款不能从字面上...