解热镇痛药和非甾体抗炎药 医学教学课件VIP专享VIP免费

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药(AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs)第一页，共七十一页。解热镇痛药兼有抗炎作用。非甾体抗炎药(NSAIDs)兼有镇痛和解热作用。少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，而无抗炎之作用。第二页，共七十一页。第一节解热镇痛药(AntipyreticAnalgesics)解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使体温正常，而正常者无影响。前列腺素〔prostaglandine，PG〕是导致发热的物质，因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。第三页，共七十一页。发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白细胞致热源受各种因素刺激后的释放。解热镇痛药只对外周痛〔钝痛〕起作用，对创伤性剧痛和内脏痛无效。无成瘾性。本教材将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。第四页，共七十一页。水杨酸类乙酰水杨酸(阿斯匹林，Aspirin)，2-〔乙酰氧基〕苯甲酸，2-〔acetyloxy〕benzoicacid，是水杨酸类的代表。水杨酸1838年从植物中提取获得，1860年合成，1875年应用于临床。1899年开始应用Aspirin，其镇痛作用比水杨酸小。第五页，共七十一页。OCOCH3COOHAcetylsalicylate第六页，共七十一页。当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后，又回过头来研究水杨酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如阿司匹林铝,赖氨匹林(Lysineacetylsalicylate),贝诺酯(Benorilate)等。第七页，共七十一页。结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比方二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用为阿司匹林的4倍，作用时间长(8-12h),刺激性小，已收入多国药典。第八页，共七十一页。OHCOOHFFDiflunisal第九页，共七十一页。aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的合成，具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。第十页，共七十一页。阿司匹林易水解,受pH影响很大，氧化后颜色逐渐加深，由粉-红-黑。第十一页，共七十一页。OCOCH3COOHOHCOOHOHCOOHOHOHCOOHOHOCOOHOOHCOOHHOHOOCOCOOHOOHÀ¶»òºÚÉ«第十二页，共七十一页。Aspirin的水溶液加热放冷，与三氯化铁溶液反响，呈紫堇色。可作为杂质检查的方法。OHOOHFe+3OOOHFe/3第十三页，共七十一页。阿司匹林的合成OHCOOHOCOCH3COOHAc2O+H2SO47075CSynthesisofAspirin第十四页，共七十一页。本品合成常产生的杂质有三种：1.水杨酸；2.乙酰水杨酸酐。3.酯类(三种)；第十五页，共七十一页。OHOOO2OOOOOOO乙酰水杨酸酐，可引起过敏，含量不能超过0.003%第十六页，共七十一页。原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，与原料醋酸酐酰化，成乙酸苯酯和水杨酸苯酯。另外苯酚和水杨酸苯酯又可反响成乙酰水杨酸苯酯。三者不溶于碳酸钠，药典规定应检查碳酸钠中的不溶物。第十七页，共七十一页。OHOOOOOOOOHOOOOOOOOHOOHOH第十八页，共七十一页。2.苯胺类对乙酰氨基酚，扑热息痛(Paracetamol)。1886年发现乙酰苯胺〔acetanilide〕具有解热镇痛作用，后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄疸。由于毒性太大已停用第十九页，共七十一页。为了降低副作用，醚化后产物非那西丁(Phenacetin),曾用于临床，与扑热息痛，咖啡因成复方名为APC。扑热息痛(Paracetamol)毒性小于非那西丁，目前仍广泛应用于临床。但也有报道有致肝肿瘤，平安性值得注意。扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代谢物。第二十页，共七十一页。NHCOCH3NHCOCH3OHParacetamolNHCOCH3OPhenacetinAcetanilide第二十一页，共七十一页。合成与代谢扑热息痛在体内代谢时主要是结合反响，55-75%与葡萄糖醛酸结合，20-24%与硫酸结合，少许与(乙酰)半光氨酸结合(巯基与酚的a-位结合)。第二十二页，共七十一页。NO2HOFe£¬HClNH2HOAcOHNHCOCH3OH与三氯化铁呈色，药典规定应检查对氨基酚第二十三页，共七十一页。第二节非甾体抗炎药(NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents)炎症是机体的防御，表现为红肿与疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要机制。除苯胺类以外，...