原料药质量控制技术要求学习体会任晓文天津药物研究院2013.7.2主要内容原料药质量控制的意义原料药质量控制内容对照品来源及质量标准稳定性研究总结原料药质量控制的意义药品质量确保安全性有效性内在品质关键质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术指标体系质量标准终点控制、生产过程控制相结合内容药品质量-CMC研究核心工艺研究结构研究有效期确定贮藏条件包材选择质量标准特性研究药品质量质量控制内容3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据基本内容技术要求质量标准-基本内容3.2.S.4.1检查项目放行标准货架标准方法编号性状白色至类白色粉末目测溶解性本品在甲醇中易溶，乙醇中溶解，水中几乎不溶Ch.P法鉴别1、红外2、HPLCCh.P压片法比旋度+142°-+146°Ch.P附录VIE溶剂、浓度水分≤2%Ch.P附录VIIIM重金属≤20ppmCh.P附录VIIIH炽灼残渣≤0.1%Ch.P附录VIIIN异构体≤0.5%企业HPLC法有关物质杂质A、B、C≤0.15%其他单杂≤0.2%总杂≤0.5%企业HPLC法残留溶剂甲醇≤0.3%乙醇≤0.5%丙酮≤0.5%正己烷≤0.029%企业GC法含量98.0%-102.0%企业HPLC法技术要求放行标准企业内控标准货架标准批准或拟定的法定标准放行标准高于货架标准给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要求质控水平不低于国内外同品种法定标准案例分析案例分析案例分析技术要求物料来源及质控关键步骤及中间体质控原料药晶型粒度原料药-物料控制起始原料：来源可商业化（2-3家供应商）内控标准及验证合成工艺残留溶剂潜在杂质溶剂及其他物料提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用3.2.S.2.3物料控制其他物料的质控溶剂质控原料药-关键中间体关键工艺关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大影响，设备参数、生产能力关键工艺步骤及参数需控制投料比、反应温度、时间、拆分剂、纯化条件等中控方法反应终点、中间体质控及简单验证质控HPLC测定含量，制定限度杂质来源和去向案例分析工艺流程图工艺描述-工艺参数工艺描述工艺研究及主要参数风险评估中间体1有机杂质列表分析中间体1小试质控中间体1内控标准原料药-晶型不同溶剂结晶后晶型对比制成制剂后与原研溶出度一致性研究晶型稳定性研究研磨、高温、高湿、光照放置10天后测定晶型长期留样及加速试验晶型比较方法电镜、X-粉末衍射案例分析原料药-粒度激光粒度分析仪测定D90、D50、D10筛分仪筛目数难溶于水药物对粒度控制一般大于80目案例分析分析方法3.2.S.4.2基本内容制定项目具体检测方法质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标准分析方法方法的描述技术要求1检测操作规程和关键点细化、具体，保证分析结果准确、可靠、重现。分析方法选择原则常规检测项目：药典附录收载方法（水分、干燥失重、重金属、炽灼残渣等）有关物质、含量：HPLC法或TLC法残留溶剂：GC法多种方法的互补性案例分析盐酸伐昔洛韦TLC法—中间体E、副产物F、GHPLC法—杂质A、B、C、D、等7个特定杂质技术要求2单一原料药含量测定采用容量法容量法应测定的是有效的活性主体部分，不是非活性的酸根或金属离子部分NaOH中和滴定法Or高氯酸非水滴定法分析方法的验证3.2.S.4.3基本内容方法学研究与验证验证依据：指导原则、ChP附录结果：方法、数据、表格、图谱项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性技术要求方法建立说明方法来源及建立的研究内容国外药典同类品种分析方法优势和对比新建方法为文献或药典方法的修改、充分依据，说明文献缺陷，列表说明。含量测定方法验证有关物质验证异构体方法验证残留溶剂方法验证案例分析采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较了分离度效果、杂质个数通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量分离度效能比较新方法与USP方法杂质检出效能比较分析方法杂质分析强制降解实验正常样品碱解酸解氧化光照杂质总数Lot1Lot2Lot3USP方法杂质个数111051238434杂质总量12....
