糖尿病并发症统一机制的新思路2008.11.30糖尿病流行预测：2003~2025年年20032025名次国家糖尿病病人(百万)1印度35.573.53美国16.023.12中国23.846.120-79AgegroupIDFDiabetesATLASsecondedition;10糖尿病神经病变的危害糖尿病神经病变的危害：：糖尿病患者最常见的微血管并发症之一,DM诊断10-15年后，40-50%的患者将出现周围神经病变，是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因促使心血管病变加重，严重降低患者生活质量随着病程进展将不可避免地出现糖尿病神经病变DM诊断后(年)周围神经病变的发生比例CDCwebsite.治疗策略治疗策略::预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血脂、吸烟等）基于糖尿病周围神经病变的发病机制的治疗策略：如抗氧化应激治疗对症治疗：如症状控制等DiabetesCare,2005,28（4）：956-9622005年ADA关于糖尿病神经病变的治疗宣言DiabetesCare,2005,28（4）：956-962基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要方法。对于DPN基于发病机制的治疗已明确指出：对氧化应激增高者，应使用α-硫辛酸治疗，旨在清除氧自由基α-硫辛酸的疗效和安全性数据已有证据支持，基于此，建议将α-硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗新策略。基于发病机制的治疗策略血糖↑DPN神经元损害↑多元醇通路↑AGE途径↑PKC途径↑己糖胺通路↑Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820高血糖所致细胞损伤的四条信号通路四条信号通路之间没有明显联系；抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破；所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820统一发病机制学说提出……基于以上背景，提出统一机制学说线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）是高糖介导组织损伤途径激活的主要原因血糖↑DPN神经元损害↑多元醇通路↑AGE途径↑PKC途径↑己糖胺通路↑氧化应激Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820线粒体超氧化物过度产生激活高血糖所致细胞损伤的四条通路高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多氧自由基生成过多激活4条旁路途径多元醇通路↑山梨醇↑神经组织摄取肌醇↓Na+-K+-ATP酶活性↓神经细胞生理功能↓神经传导速度神经传导速度↓↓细胞渗透性↓↑，亲水性细胞水肿变性神经细胞内环境和代神经细胞内环境和代谢平衡破坏谢平衡破坏NADPH和GSH消耗↑神经细胞易神经细胞易受自由基损伤受自由基损伤医学综述，2007，13（10）：761-762多元醇通路激活→神经病变整合素基质葡萄糖细胞内蛋白糖基化AGE前体细胞内转运体转录因子转录蛋白AGE受体AGE受体葡萄糖AGE血浆蛋白生长因子细胞因子巨噬细胞系膜细胞Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820AGE途径激活AGE途径↑AGE生成↑引发信号转导级联反应影响细胞黏附和细胞间反应改变蛋白转运及功能与RAGE结合↑AGE聚积于营养神经的血管壁血管壁厚度↑管腔狭窄神经缺血缺氧性损害医学综述，2007，13（10）：761-762AGE途径激活→神经病变血流异常血管性渗透毛细血管闭塞血管闭塞前炎性基因表达多种作用高血糖Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820PKC途径激活葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖糖酵解途径6-磷酸葡糖胺细胞核Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820己糖胺通路激活→神经病变己糖胺通路↑进行性细胞功能障碍神经细胞生理功能↓神经营养支持↓致病性细胞因子（TNF-α、TGF-β1）表达↑神经病变发生医学综述，2007，13（10）：761-762己糖胺通路激活→神经病变糖尿病并发症NAD(P)H氧化酶高血糖过氧化亚硝酸盐线粒体硝基酪氨酸内皮功能不全黏附分子促炎因子细胞因子多元醇通路AGE形成己糖胺通路硝基酪氨酸CerielloandMotz，ArteriosclerThrombVascBiol.May2004为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由基清除和代谢信号通道阻断剂抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用已日益受到重视传统抗氧化剂，如维生素E等抗氧化作用较弱，疗效不肯定。需要应用强效抗氧化剂，如α-硫辛酸作为治疗药物统一机制学说带来的启示奥力宝-强效氧化应激抑制剂SSCH2CH2CH2CH2CH2CH2COOHCHCH2SHCH2CH2CH2CH2CH2COOHCHSH被组织摄取并转变...
