医学分子生物学杂志，2010，7(1)：74-78JMedMolBid，2010．7(1)：74-78DOI：10．3870／j．issn．1672-8009．2010．OI．015MDM2．P53蛋白质相互作用的小分子抑制物刘林，杜晓辉中国人民解放军总医院普通外科北京市，100853【摘要】p53作为重要的抑癌基因已经成为一个治疗癌症重点的突破目标之一。直接调节庐3基因或调节P53和MDM2蛋白质相互作用是再激活筇3基因的两种莺要机制。对于表达野生型P53的癌症设计小分子阻断剂阻断MDM2与P53蛋白相互作用是一个很有前景的治疗癌症的方向。文章主要总结了作为治疗癌症的新方法一MDM2-P53蛋白相互作用小分子抑制物的最新研究进展，其中最新的是人工合成化合物Nutlin-3和MI-219。【关键词】p53基因；癌基因mdm2；小分子抑制物；癌症治疗；蛋白质相互作用【中图分类号】11341SmallMoleculesInhibitorofMDM2．P53InteractionLIULin，DUXiaohuiDepartmentofGeneralSurgery，GeneralHospitalofChinesePLA，Beijing，100852，China【Abstract】Genep53，asatumorsuppressor，hasbecomeamaintargetforcancertreat—ment．Directregulationofp53geneandregulationofinteractionbetweenp53andMDM2proteinsaretwoalternativemechanismsofp53function．DesigningsmallmoleculeinhibitorsblockingMDM2·P53interactionisapromisingstrategyfortreatmentofcancerscontainingwild-typep53．Herewecon·cludetherecentdevelopmentofsmMl一moleculeinhibitors，particularlythenewlydevelopedtwoMDM2inhibitors，namedNutlin-3andMI-219．【Keywords】p53；MDM2；small-moleculeinhibitors；cancertherapy；proteinin—teraction抑癌基因p53在细胞生长、凋亡、DNA修复和衰老上扮演着核心的角色。P53蛋白是人类肿瘤中突变率最高的蛋白之一，在大约50％的人类癌症中发现声3基因突变，从而导致P53蛋白的失活或缺失¨J。然而即使在表达野生型p53的肿瘤中，P53的功能也受到了抑制，在此发挥重要作用的是鼠双微体基因-2(murinedoubleminute-2，mdm-2，人的同源基因为hdm-2)。mdm2为癌基因，最初是由Snyder等¨1在自发肿瘤鼠Balb／c313成纤维细胞系(3T3DM)中鉴定到的。MDM2直接结合p53形成复合体，抑制p53转录激活能力。在正常细胞中，P53蛋白质的活性和表达水平受到MDM2的精确调控。MDM2／P53平衡调节的异常会导致细胞恶性转化。小鼠模型的遗传学研究表明p53功能丧失会诱发肿瘤形成，而p53的重新激活能够迅速而有效地抑制体内肿瘤发生，因此，设计高效且特异激活p53的药靶是治疗癌症的重要方向。目前主要有3种方法激活p53基因：①阻断MDM2表达；②减弱MDM2泛素连接酶活性；③抑制P53一MDM2结合。目前已报道的针对MDM2一P53之间相互作用而发现或设计得到的化合物大致可分为3类：①多肽及其类似物；②利用基因工程对野生型p53进行结构改造，使新合成的P53不与MDM2结合；③非肽类小分子干扰MDM2一P53的相互作用。本文仅讨论非肽类小分子抑制物。1MDM2与P53的调控关联通讯作者：杜晓辉(电话：013801300826。E-mail：duxiaohui301@”眠一J，MDM2与I'53以在体内直接的蛋白质．蛋白质Correspondingauthor：DUXiaohui(Tel：86·13801300826，E—mail：7”““”4““4““4““duxiaohui301@sina．core)相互作用通过一个自调节负反馈环精确调控P53的万方数据医学分子生物学杂志，2010，7(1)：74-78JMedMolBid。2010，7(1)：74-78·75·基础水平及其活性。当p53被激活后，它与MDM2的P2启动子结合，诱导MDM2蛋白质表达。MDM2又可以结合P53。主要通过以下几种机制抑制p53：①抑制P53转录激活功能；②调节P53移位出细胞核；③促使P53发生泛素一蛋白酶体介导的降解。2三维药效团的设计筛选通过p53基因的部分缺失和突变，发现MDM2结合在P53氨基端转录激活结构域，其结合位点序列为T18FSDLW23(P53)。对P53氨摹端11个氨基酸和MDM2氨基端109个氨基酸片段形成的复合物晶体进行x衍射分析显示：MDM2一P53结合界面表面积为14．98nm2，二者之间结合力主要为疏水作用。MDM2疏水裂隙界面上排列有14个芳香性和疏水性氨基酸(以螺旋上的Met50、1．euM、1．eu57、Gly58、lie61、Met62，中部B折叠...
