蛋白质错误折叠VIP专享VIP免费

蛋白质的错误折叠郑晓惠10281034生物物理学系主要内容：1蛋白质的正常折叠及保护机制2蛋白质错误折叠与神经系统相关疾病3蛋白质错误折叠的机制4蛋白质错误折叠的致病机理5针对蛋白质错误折叠可采取的治疗途径6结语一蛋白质的正常折叠及保护机制根据分子生物学中心法则，生物遗传信息的传递是由DNA到RNA（转录）、RNA到蛋白质多肽链（翻译）、再由多肽链形成具有生物活性的蛋白质（折叠）进行的。目前对前两个过程已有相当深入和清晰的了解，但对后者尚不十分清楚。可以说蛋白质折叠是生物学中心法则中至今尚未解决的一个重大生物学问题。蛋白质是生物体内一切功能的执行者。具有完整一级结构的多肽链只有当其折叠形成正确的三维空间结构才能具有正常的生物学功能。如果这种折叠过程在体内发生故障，形成错误的空间结构，不但将丧失其生物学功能，甚至会引起疾病。在细胞内大多数天然蛋白质能自发的形成比较稳定的天然结构，或被配体和代谢因子所稳定。但约10-20%新合成的多肽链需要分子伴侣的帮助才能正常折叠。另外，约有20%新合成的多肽链不能形成正确的三维结构而被蛋白酶降解，包括由于错误转录和翻译形成的不完全蛋白质，翻译后受到化学损伤或其他因素引起的失活、去折叠或折叠错误的蛋白质。在真核细胞中，多余的蛋白质主要通过泛肽化(ubiquittination)过程降解，见图1[3]。分子伴侣实际上是生物克服细胞内大分子拥挤环境对蛋白质生物合成影响的进化产物。分子伴侣的共同特征是参与催化、介导其他多肽链或寡聚体蛋白质分子的折叠与组装，但不是蛋白质最终结构的一部分。它与靶蛋白的结合不具高度专一性，同一伴侣分子可促进多种氨基酸序列不同的多肽链折叠。它只是分子折叠的协助者，本身并不含正确折叠所必须的构象信息，而是通过阻止非天然多肽内部或相互间的不正确作用而发挥效能。至今为止发现的大多数分子伴侣属热休克蛋白的范畴。小分子伴侣，如热休克蛋白40和70，以单体形式与核糖体上延伸中新生肽链上的疏水氨基酸短序列结合，防止新生肽链在未完成合成之前的错误折叠，抑制相邻肽链上的疏水氨基酸间相互作用而发生的聚集。当一个结构域的多肽链合成完成，便与小分子伴侣解离，而折叠成为结构域。有一些蛋白质的结构域折叠缓慢，当后续肽链合成时常以部分折叠中间体的形式存在，此时可有大量的疏水表面暴露，有增加聚集时风险。这时就需要大分子伴侣的帮助，与中间体结合而抑制翻译后折叠过程中的聚集[4]。所以，分子伴侣在保证蛋白质的正常折叠中有重要作用。1图1原核细胞中保证蛋白质正确折叠的过程二蛋白质错误折叠与神经系统相关疾病体内确保蛋白质正确折叠的过程包括两步：一是识别错误，发现那些蛋白质受到了损伤；二是决定错误能否更正，能更正的蛋白质在分子伴侣的帮助下恢复正常结构，不能更正的通过蛋白酶降解后清除。如果这一保护机制发生障碍，例如错误折叠的蛋白质所暴露的表面不能被分子伴侣或蛋白酶所识别，或形成聚合的速度大于被分子伴侣、蛋白酶识别的速度，则那些未被分子伴侣保护，又未被蛋白酶降解的错误折叠分子，就可能相互聚合，从而引起蛋白质构象病[3]。目前蛋白质错误折叠与疾病的关系已成为分子生物学新的研究前沿。到目前为止已发现有15-20种蛋白能发生病理性的聚合，形成淀粉样沉淀。大量试验证明由朊病毒引起的神经退性变疾病是由于正常蛋白的错误折叠形成的致病蛋白-朊病毒蛋白(prionoroteinPrP)在脑组织中累积而引起的，包括牛海绵状脑病（俗称疯牛病）、羊瘙痒病、人克雅氏病、震颤病和吉斯综合症等。PrP由17种氨基酸，246个分子组成，有两种形式；细胞型PrPc和异常型PrPsc。正常细胞中PrPc的序列以α螺旋结构为主,β折叠仅占11.9%若PrPc中的α螺旋发生结构转换成β折叠,则变成为异常型的PrPsc,其结构中β折叠占43%。PrPsc蛋白聚集沉积，引起病状并有传染性.。如果在PrPsc蛋白中加入六氟异丙醇,则β折叠重新转化为α螺旋,同时积聚溶解并丧失传染性，见图2[3]。另外,βAPP蛋白(βamyloidprecursorprotein)的剪切和结构转换为β淀粉样肽(βamyloid),并以多肽链间的β折叠形成纤维状沉积物则与老年痴呆症的发生有关[2]。帕金森氏病也...