作者单位:100730中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院呼吸科[汪斌超(现在广东省人民医院呼吸科,510080)、李龙芸]·综述·Trousseau综合征汪斌超李龙芸1865年Trousseau首次报道,胃癌患者易形成静脉血栓,之后人们将癌症患者并发游走性的静脉炎称为Trousseau综合征。近几十年,综合治疗使癌症患者生存期延长,但血栓栓塞发病率却较前明显提高,成为癌症患者第二大常见死亡原因。不论血液系统肿瘤还是实体瘤如前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌及膀胱癌等,在其发病过程中均涉及不同程度的凝血和纤溶机制的异常,临床上从慢性无症状的高凝状态→血栓栓塞→致命性的弥漫性血管内凝血(DIC),且特发性深静脉血栓(DVT)可以是前列腺癌、结直肠癌的首发临床表现。因此,目前将癌症患者在其发病过程中因为凝血和纤溶机制异常而出现的所有临床表现通称为Trousseau综合征[1],其本质可能是宿主对肿瘤细胞的防御反应表现在凝血和纤溶系统,反应适当可限制肿瘤的扩散,反应过强不仅导致血栓栓塞等并发症,还促进肿瘤细胞增殖和转移及肿瘤组织血管形成。本文就该综合征的原因/诱因、发病机制、临床表现、实验室检查、治疗及预防作如下介绍。一、原因/诱因Trousseau综合征的原因/诱因概括起来有以下几方面:(1)一般情况如高龄、长期卧床、手术治疗、继发感染等。(2)高黏综合征[2],血液系肿瘤最常见。红细胞增多及成串缗钱状聚集数目增多(多达105个,正常为20个)、白细胞增加及白细胞淤积、血小板增多、血浆出现异常免疫球蛋白均导致血液流变学异常。(3)抗癌治疗[3],以急性淋巴母细胞白血病中应用L2门冬酰胺酶和乳腺癌中应用Tamaxifen最常见。化疗可使凝血系统激活、抗凝物蛋白C和蛋白S水平下降、纤溶抑制[组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t2PA)降低和纤溶酶原激活物抑制物(PAI)21升高]及对内皮细胞的直接毒性作用等导致患者易栓倾向。(4)生血细胞克隆刺激因子(粒细胞集落刺激因子和粒细胞2巨噬细胞集落刺激因子)的应用[3],可能通过促进嗜中性白细胞表面表达黏附因子以增强其与血管内皮细胞的黏附,继而激活凝血系统。(5)中央静脉置管,癌症的现代治疗包括输血、肠外营养、某些化疗药物输注均需借助腔静脉插管。二、发病机制目前认为肿瘤细胞可以通过释放自身生成的促凝因子,或刺激其他细胞(内皮细胞、单核2巨噬细胞、血小板等)的促凝活性,激活凝血和纤溶系统[4]。值得注意的是,导致肿瘤患者高凝状态的机制在肿瘤细胞的生长、转移及肿瘤组织血管形成等方面也起重要作用。1.肿瘤细胞本身的促凝活性:包括肿瘤细胞表达或分泌的PCAs、纤溶酶原激活物[尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(u2PA)、t2PA]和PAIs、不同的炎症细胞因子等。研究发现不同肿瘤相关的PCAs,其中最具特征的是组织因子(TF)和CP。TF[5]为一种47000的跨膜糖蛋白,与Ⅶ因子形成大分子复合体,激活Ⅸ因子和Ⅹ因子,继而启动凝血瀑布机制。TF主要在分化细胞(单核细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等)受到刺激因子作用时表达,肿瘤细胞也表达TF。CP[5]为一种68000丝氨酸蛋白酶,它无须与Ⅶ因子结合直接激活Ⅹ因子,主要在去分化的肿瘤组织和低分化的胚胎组织内表达。近年关于PCAs的研究多集中在白血病细胞,尤其是急性早幼粒细胞白血病,研究发现急性早幼粒细胞白血病各种亚型细胞均表达CP和TF,不论在体外或体内应用全反式维甲酸均可抑制CP和TF的表达,这种抑制效应与高凝状态改善有关,因此进一步证实PCAs与肿瘤患者的高凝状态相关。肿瘤细胞表面还表达u2PA、t2PA及PAIs[6]。u2PA几乎在所有肿瘤细胞均有表达,不但可以溶解纤维蛋白血凝块,还可以降解内皮细胞基膜(ECM)的几种成分如蛋白多糖、纤维结合蛋白、层黏蛋白和Ⅳ型胶原,有利于肿瘤细胞直接侵入周围组织。另外,肿瘤细胞表面还表达u2PA的特异性受体u2PAR,u2PA与u2PAR结合有介导信号转导作用,促进肿瘤细胞增殖、游走、粘连和血管形成。t2PA的主要功能是溶解血管内纤维蛋白,其在肿瘤进展中的作用不甚明确。PAIs共有四种,在血浆和内皮细胞主要是PAI21,可在ECM沉积。ECM中存在玻璃体结合蛋白,它可与PAI21和u2PAR结合,形成PAI212u2PAR2u2PA复合体,促进癌细胞扩散。肿瘤细胞产生多种炎症细胞因子,其中一些可影响血管内...
