蛋白酶体抑制剂一种新型抗肿瘤药物VIP免费

·882·C珏lN嚣SEj0URNALOFPRAC霹eALlN程RNA己醚Ef珏Cl鞭嚣毒un2006V蘸。26疆ot12蛋白酶体抑制剂——一种薪型抗肿瘤药物王峰蓉，黄晓军鞠凝赫赫瓣糍瓣黧黼麟瞩麟瓣瓣藤瓣蒸i王峰蓉，女，敷于1973年。医学博士，主治医师。现任职于北京大学血液痛研究所，北京大学人民嚣院。反事血液病临床及实验研究多年，时各种血液肿瘤的诊治、遣血于鳋胞移植技术等鸯丰富的临床缀验。攻读博士期间从事砷荆治疗急性早螃粒细胞露血癌纛美研究。发表论文9篇。真核绥魏增殖、生长及凑亡、生存受到缨魏痰一系疑蛋白璇的调控。因此，细胞内蛋白的有序降解对细胞功能、生存极为重要。80％以上的细胞内鬣由质，包括凋节缨魏餍期的多静蛋囊的降舞均蠢泛素一臻囊酶体完成。毽此，滠索一蛋白酶体通路是细胞内蛋白滕降解的主要通路，蛩自酶体自然成为肿瘤治疗中令人关注的靶点¨J。l泛豢一蛋白酶嚣遴貉泛豢一蛋白酶体由两部分组成，即泛索和蛋白酶体。蛋白酶体由20s的核心成分及19s的周边成分构成。核心区成分鹃主要功熬楚蛋白裂惩，弱边成分是调节蛋鸯。首先由泛索结合目标蛋白质，然后19s调节缀白识别并结合泛素化的目标蛋融质，并将泛索与底物(目标蛋囱质)潮离，鬻对将底耪转运至20S鹃核心区，并壹后者将秘檬蛋白质降解为3—25个氨基酸的蛋白肽¨叫。在相当长的一段时问内，鬻白酶体仅被认为在清除一些无震酶蛋叁囊或一毅缝缨藏清理臻麓中发挥捧露。但是，近年来发现蚤白酶体对影响细胞生存和化疗药物敏感性的重要蛋白的细胞内水平和活性均有重要调节作用。这些蛋龟趣括缨照黉期蛋叁如规l、砣7、瓣瘤挪铡瓣子P53、转录因子和调节因子、耐药调节因子等p。·。因此，作纛单位：j￡京大学血液病研究所j￡京大学人民医院，北京l联黼E—mail：fr一帆ng@sin＆com蛋巍酶体成为肿瘤治疗中令入关注的代谢靶点。2鬻白酶体抑制剂2。l蛋白酶体抑制物受到关注根据猿自酶体抑制剂与蛩蠢酶体结含意静纯学缮梅，蛋自酶髂帮锱蘩主要分秀五大类，但由于这些抑制剂的结构稳定性、特异性、结合是否稳定等原因，仅有peptidebo姗ates这一类抑制剂适合遗一步往凑开发。美垂因立羹生研究耩(瓣l珏)合成多种peptideboronicacid类似物，发现一种化合物PS34l，后来被命名为Bonezomib，对多种肿瘤细胞具有很强的抑制作震。嚣就，B僦e勰逊箨势第一个蛋囊薅俸挣裁赉l莼兹，受到广泛关注并进行了深入研究。2．2蛋白酶体抑制剂的作用机制如前所述，徽白酶体降辫多种蛋鸯质。霆茂，爨皇酶终搀割潮可数影嚷多穆细胞的生命过稷。B础ezomih对不同肿瘸细胞可能存在不同的分子机制，太量临床前研究证实Bortezomib可以诱导多种巍液瓣瘤耱实体肿瘤细瞧如现舞亡，包括多发性骨髓瘤细胞、套细胞淋巴瘤、菲小细胞肺癌、卵巢瘗和胰腺癌、前列腺癌和头颈部肿瘤。Bortezomib诱导细胞凋亡的机制尚不明确，推测可能主要农以下几方麟。2。2+l调节鼹箍亡与抗弱亡蛋自爱的平衡蛋蠢赘体揉制剂可以通过改变促凋亡与抗凋亡蛋囱质的平衡，诱导凋亡或增加细胞对调亡的敏感性。调节凋亡的蛋白质在不同类整缀箍蠹存谯差异，铡麴璐3表达对予Bo蹴zo藤b诱导的上皮细胞凋亡是必须的，而与诱导前列腺癌细胞凋亡是不相关的；对后者，BonezoInib是通过调节细胞周期来诱导烫亡。2．2．2影响转泶子激活因子NF—KBNF—KB及其信号传肆通路不仅对炎症、免疫反应起作用，也对肿瘤的发生、发爱起重黉作矮。歪常状态下，NF—KB与其摔涮因子IKB结合，由NF一翘启动的基因转录处予抑制状态。在细胞受到打击时，IKB被蛋白酶体降解，NF—KB得以黪敖，激滔鏊透转录产熊生长因子、矮粒反应酶、缨筢粘附分子和凋亡抑制因子。同祥，在纯疗和放疗耩鼋也可以出观NF—KB释放，产生耐药。Bortezomib通过抑制蛋白酶体进而抑制NF—KB的激活。因此，Bortezomib对持续表达Ⅻ一趣酶细施或露予放、纯疗联合治疗程一定作用。万方数据中国实用内科杂志2006年6月第26卷第12期2．2．3其他Bortezomib同时可能包含其他抗肿瘤机制，肿瘤生存同时依赖血管生成、粘附分子和生长因子。体外研究已证实Bortezomib可以抑制肿瘤血管生成，在多发性骨髓瘤，Bortezomib尚可以阻断肿瘤细胞与基质细胞的结合，干扰基质细胞合...