chapter5 生物药剂学在新药发现阶段的实际应用VIP免费

药物研究与开发刘美凤liumf@scut.edu.cn生物药剂学研究内容剂型因素1生物因素2体内吸收机理等研究3生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程中药物的剂型因素、生物因素与药效包括（疗效、副作用及毒性）三者之间关系的一门学科研究内容药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相影响药物胃肠道吸收的剂型因素◆药物的脂溶性与解离常数pKa◆药物的溶出速度◆药物的粒径◆药物的晶型◆溶剂化物与盐型药物理化性质的影响隔室模型的种类单室模型双室模型多室模型身体X0k中央室周边室k12K21X0k10中央室周边二室k12K21X0k10周边一室k13k31定量研究药物在ADME过程中的变化，隔室是具有动力学均一性的模型药物动力学基本参数生物半衰期（t1/2）清除率（Cl）药物在体内的量或血药浓度消除一半所需的时间单位时间内机体或某器官能消除相当多少毫升血中所含的药物生物利用度的种类绝对生物利用度=×100%相对生物利用度=×100%是指制剂中的药物吸收进入体循环的相对程度和相对速度（AUC0→∞）试验制剂（AUC0→∞）静注（AUC0→∞）试验制剂（AUC0→∞）标准参比制剂生物利用度的三个主要参数两种制剂血药浓度－时间曲线比较PAMPAPAMPA:人工膜平行测量细胞通透性的方法使用卵磷脂和惰性有机溶剂混合液在一个疏水的滤板担体上，作为生物膜评价分子的通透性不能完全预测出通透性，但能给出分子的被动扩散穿膜能力的趋势在进行大量化合物库筛选时有一定价值Caco-2细胞--体外吸收研究的细胞模型无论是开发新药还是开发新的给药途径，化合物在体内的吸收特性都非常重要。Caco-2细胞是人结肠肠癌上皮细胞(TheHumanCoclonCarcinomacellLine:Caco-2)其标志酶的功能表达及通透特征也与小肠类似，因而被大多数实验采用作为研究小肠表皮细胞转运和代谢的体外模型，在国外，Caco-2细胞被广泛用于新药筛选及吸收机制研究利用人小肠上皮Caco-2细胞单层来进行药物小肠吸收的细胞水平实验，现在已经成为一种预测药物在人体小肠吸收以及研究药物转运机制的标准筛选工具。Caco-2细胞建立了细胞水平的体外吸收研究模型，并对该模型进行了系统的评价与优化，为高通量筛选与评价候选化合物及天然产物的吸收特性、研究其吸收机制、筛选促吸收剂提供了良好的技术平台Caco-2细胞模型的特点和优势具有相对简单、重复性较好、应用范围较广的特点来源于人的直肠癌，结构和功能类似于人小肠上皮细胞，并含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系。在细胞培养条件下，生长在多孔的可渗透聚碳酸酯膜上的细胞可融合并分化为肠上皮细胞，形成连续的单层，这与正常的成熟小肠上皮细胞在体外培育过程中出现反分化的情况不同。细胞亚显微结构研究表明，Caco-2细胞与人小肠上皮细胞在形态学上相似，具有相同的细胞极性和紧密连接胞饮功能的检测也表明，Caco-2细胞与人小肠上皮细胞类似，这些性质可以恒定维持约20天。由于Caco-2细胞性质类似小肠上皮细胞，因此可以在这段时间进行药物的跨膜转运实验。存在于正常小肠上皮中的各种转运系统、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，如细胞色素P450同工酶、谷氨酰胺转肽酶、碱性磷酸酶、蔗糖酶、葡萄糖醛酸酶及糖、氨基酸、二肽、维生素B12等多种主动转运系统在Caco-2细胞中都有与小肠上皮细胞类似的表达。由于其含有各种胃肠道代谢酶，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境。Caco-2细胞模型的应用Caco-2细胞模型在新药吸收评价方面Caco-2细胞中存在有与小肠上皮相同的各种转运系统、代谢酶，因此可用来作为研究与吸收相关的药物相互作用的体外模型人体小肠中存在着丰富的细胞色素P450同工酶，拓展药物小肠代谢研究药物吸收体内外相关性研究Artursson.P等人首次用Caco-2细胞模型研究了药物的被动扩散机制,测定了被动扩散吸收的药物的表观通透系数(Papp)，发现：吸收良好的药物Papp>10-6cm/s吸收一般的药物1.0´10-7≤Papp≤1´10-6cm/s吸收差的药物Papp<10-7cm/s药物名称Papp（cm·sec-1）F...