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脑利钠肽在心力衰竭诊断、预后评估及治疗中的作用陈协兴福建医科大学附属协和医院心内科福建省冠心病研究所Email:chenxiexing@126.com背景•1988年日本学者Sudon首先在猪脑中分离出来，故称脑利钠肽(brainnatriureticpeptide,B-typenatriureticpeptide,BNP)。随后发现人类心肌组织中也大量存在。•2000年美国FDA正式批准BNP为临床诊断心力衰竭的血清标记物。背景•2002年美国心脏病协会把诊断心力衰竭的生化指标BNP的问世和临床应用评为十大进展之一。•2005年ESC、ACC/AHA慢性心力衰竭诊疗指南对临床尚未确定的急诊患者测定BNP列为Ⅱa类建议。•BNP是利钠肽系统的一种肽类激素，此系统还包括心房利钠肽(ANP)、C-型利钠肽(CNP)、利尿素和血管利尿肽等，结构上都有一个17-氨基酸二硫化物环。•BNP主要由心室心肌细胞合成和分泌，本质上是一种心脏神经激素，只在心室容量和压力负荷增加时才反应性地从心室分泌。•BNP具有利尿、利钠、扩张血管及抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的效应，抑制促肾上腺皮质激素的释放及交感神经的过度反应，参与调节血压、血容量及盐平衡，抑制心肌纤维化、血管平滑肌细胞增生以及抗冠状动脉痉挛等作用。病理生理特性•人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远端，与其上游的ANP基因片段相连，BNP的基因结构由3个外显子和2个内含子组成，外显子2编码BNP的大部分氨基酸。是一种32个氨基酸的多肽，含有一个二硫键联结2个半胱氨酸残基的17个氨基酸组成的环状结构，N端和C端尾链的长短和氨基酸组成各不相同。病理生理特性•BNP的合成受BNP基因调控，通过信使核糖核酸转录为BNP原前体(PreproBNP，134个氨基酸)，去除一个信号肽(26个氨基酸)后转变成BNP原(proBNP，108个氨基酸)。•proBNP存在于心房和心室肌的分泌颗粒中，当心肌受到牵张或室壁压力增大时，即被释放出来，并很快裂解为无活性的N-末端片断(76个氨基酸，NT-ProBNP)和有活性的BNP-32(77-108，含32个氨基酸的C端片断)。病理生理特性•BNP的调控主要在转录水平，其血浆浓度很少受到姿势、盐负荷改变、快步行走等外界因素的影响。•有学者认为NT-proBNP也可由心脏直接合成和分泌。•正常人NT-proBNP/BNP的比值为1，在心脏功能受损时，NT-proBNP比BNP升高更明显，两者的比值增大，但两者的浓度高度相关。病理生理特性•BNP广泛分布于脑、脊髓、垂体和心肺组织、肾上腺和肠道，以心脏的含量最高，心房和心室均可分泌BNP。•心脏释放的BNP主要来自心室，但心室储存的BNP含量较心房的少。病理生理特性•BNP在正常状态在心室储存很少，心室壁的张力增加是BNP释放的主要原因，轻度心室负荷增加即可使它的mRNA表达增高，BNP的合成增多。这意味着BNP可以作为左心室功能障碍敏感和特异的指标。病理生理特性•NT-ProBNP和BNP的生物半衰期分别为60～120分钟和20分钟，在血中较稳定，目前均能在15分钟内快速定量测定，为临床上快速而准确的诊断或除外心力衰竭提供了便捷的生化指标。病理生理特性•现已发现3种利钠肽受体(NPR)：A型(NPR-A)，B型(NPR-B)，C型(NPR-C)，目前尚未发现BNP有特异性受体。A、B、C三型受体均为跨膜受体，A、B两型受体结构相似，均具有鸟苷酸环化酶活性，环化鸟苷酸(cGMP)为第二信使介导利钠肽生物学作用，而C型受体作为清除受体存在。病理生理特性•A型受体可与ANP、BNP结合，对ANP的亲和力更强；B型受体主要与CNP结合；C型受体对3种利钠肽均具有亲和力。•BNP主要在肺和肾内降解，主要通过2条途径：第一，通过C受体介导将BNP内吞入胞内，再由溶酶体酶降解；第二，被中性肽链内切酶裂解而失活，后者为BNP代谢的主要途径。引起BNP升高的疾病•血循环中的BNP主要来自心脏，许多心外疾病也可以使BNP浓度升高。•体液容量增加，如肾功能衰竭、肝硬化腹水、原醛。•肾清除功能下降，如肾功能衰竭。•刺激肽链产生的因素增强，如甲状腺素、糖皮质激素增加，缺氧，肿瘤的异常增生。心血管作用及病理代偿机制•导致心力衰竭的一个重要原因是神经内分泌系统的激活，如血管紧张素醛固酮系统、交感神经及内皮素等缩血管-抗利尿系统占了主导位置，机体会调动扩血管-利钠系统包括利钠肽系统，去对抗上述系...