第23章肾素-血管紧张素系统抑制药主讲：李悦山Li-yueshan@163.com一一..肾素—血管紧张素系统的构成肾素—血管紧张素系统的构成Renin-angiotensinsystem,RAS第一节概述第一节概述细胞型血浆型血管紧张素原Angiotensinogen血管紧张素IAngiotensinI血管紧张素IIAngiotensinII醛固酮Aldosterone↑血容量↑肾素Renin血管紧张素转化酶ACEAT1-RAT2-R二.AngⅡ的主要作用：AT1受体1.血管、血压增加外周血管阻力，升高血压，促进血管平滑肌细胞肥大和增生血管重构（remodeling）。2.心脏正性肌力作用和正性频率作用，心肌肥厚与重构中起关键作用。3.肾脏肾小动脉收缩（入球、出球）近曲小管对Na＋的重吸收↑，4.促进醛固酮的释放对高血压、心血管重构、动脉粥样硬化及心力衰竭等的发生发展起重要作用。•血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）•血管紧张素II受体拮抗药•肾素抑制药三.作用于RAAS的药物（-）（-）（-）肾素抑制药血管紧张素原肾素AngⅠAngⅡAT1受体ACEAT1受体阻断药血管收缩促交感神经递质释放促醛固酮释放肾脏作用（抑制排钠利尿）细胞增殖等缓激肽降解产物ACE抑制药糜酶（心、肺、血管）Angiotensin-convertingenzymeinhibiters(ACEI)第二节血管紧张素转化酶抑制药CH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-convertingenzymeCH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-convertingenzyme一.构效关系Zn2+是ACE的活性结构，ACEI与此部位结合，使ACE活性消失。分三类：含巯基：卡托普利（captopril），含羧基：依那普利（enalapril），雷米普利（ramipril），结合牢固作用更持久。含磷酸基：福辛普利（fosinopril）等。1971年巴西毒蛇研究发现抑制ACE物质，1977年合成captoril，1981年用于临床。缓激肽(+)激肽B2受体PLC↑NO合酶↑NO↑PLA2↑PGI2↑舒张血管、BP↓，抗血小板聚集、抗心血管增生重构二.药理作用1.阻止AngⅡ的生成：取消AngⅡ的作用。扩张动、静脉，抑制醛固酮释放，抑制心血管肥大增生。2.减少缓激肽的降解，保存活性3.保护内皮细胞及抗动脉粥样硬化4.抗心肌缺血与心肌保护抗自由基损伤，减轻缺血再灌注损伤。5.对胰岛素敏感性的影响增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。6.抑制和逆转心血管病理性重构AngⅡ可促进生长因子表达和蛋白合成。ACEI抑制心血管肌细胞重构，改善心血管功能。1.治疗各期高血压轻、中度高血压单用，加用利尿药增效，对高肾素性高血压特别有效。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压，首选。2.用于充血性心力衰竭与心肌梗死降低死亡率，改善预后，延长寿命，首选。3.治疗糖尿病性肾病阻止糖尿病引起的肾功能的损伤。卡托普利是FDA唯一批准的糖尿病性肾病治疗药物。三.临床应用降压特点：1.不伴有心率↑、水钠潴留（醛固酮↓）;2.阻止或逆转心血管病理性重构，保护心、脑、肾脏;3.增加对胰岛素的敏感性;4.不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱。5.不易产生耐受性。四.不良反应1.首剂低血压：多发生于首次用药。2.刺激性干咳：是病人停药的主要原因。与缓激肽、P物质及PG在肺内蓄积有关。3.高血钾：醛固酮减少→血钾升高。4.低血糖：ACEI能增强胰岛素的敏感性。5.血管神经性水肿，应立即停药。五.常用ACEI的特点：17种卡托普利（captoril）1、起效快，口服30分钟降压，1小时达峰；2、含有巯基，有自由基清除作用。【临床应用】1、高血压2、充血性心衰最安全有效，能降低死亡率。3、心肌梗死早期应用可降低病死率和改善心功能。4、糖尿病性肾病。注意：肾动脉狭窄者禁用。降低灌注压，GFR↓↓。依那普利（enalapril）1、长效、高效ACEI。2、前药：生成依那普利酸有活性，作用比卡托普利强10倍。2、起效慢，4-6小时达峰，维持24小时。3、用于高血压和慢性心功能不全。4、逆转心肌肥厚，改善血管顺应性。贝那普利（benazepril）1、前药：在肝脏中转变成贝那普利酸；2、起效快，约4小时达峰，持续时间长，t1/224h；3、用于高血压、心力衰竭；4、用于糖尿病性肾病、肾炎等多种肾病。5、慢性肾衰治疗。ACEIagents药物基团显效时间hr血t1/2hr持续时间hr卡托普利captopril巯基0.528~12依那普利enalapril羧基2~44~1112~24福辛普利fosinopril磷酰基＜312＞24结构常用药前...
