调节性T细胞及其在自身免疫性疾病治疗中的应用VIP专享VIP免费

调节性T细胞及其在自身免疫性疾病治疗中的应用胡珏�杨欢摘要�近年来调控免疫反应的调节性�抑制性T细胞成为免疫抑制治疗的研究焦点。调节性T细胞包括自然产生的CD4+CD25+T细胞(Trn)、Tr1、Tr2�Th3、类Trn、CD8+CD28-TS等。通常Trn和类Trn诱导非特异性细胞接触依赖的免疫抑制,Tr1和Tr2�Th3诱导抗原特异性的细胞因子依赖的免疫抑制,CD8+CD28-TS是一个独特的MHC�类分子限制性亚群。调节性T细胞亚群在自身免疫性疾病治疗中具有广阔的应用前景,诱生抗原特异性调节性T细胞为自身免疫性疾病的治疗开辟了新途径。关键词�调节性�抑制性T细胞;抗原特异性免疫抑制;自身免疫性疾病��文章编号�1673-4394(2006)01-044-04���中图分类号�R593.2���文献标识码�A��基金项目:回国人员基金(教外司留2005383)��作者单位:410008长沙,中南大学湘雅医院神经内科��审校者:中南大学湘雅医院神经内科�肖波��治疗任何自身免疫性疾病的终极目标是预防自身抗原反应性T细胞或B细胞的激活及其引起的组织损害和炎症反应。调节性T细胞(Tregulatorycells,Tr),以前称之为抑制性T细胞,是一群能对潜在的具有伤害性的自身反应性T细胞进行调控的细胞群。近年的研究表明,调节性T细胞不仅在维持静息状态下的外周耐受中发挥作用,而且对于抑制正在进行的免疫反应、重建自身耐受至关重要。本文就调节性�抑制性T细胞的产生、亚群、功能特征及其在自身免疫性疾病治疗中的应用进展做一综述。1�调节性T细胞(Tr)亚群��调节性T细胞通过对潜在的具有伤害性的自身反应性T细胞进行调控预防自身免疫性疾病的发生。近年来,对其的识别、衍化和作用机制的研究取得了长足进展。各种不同的调节性T细胞亚群可归类为:自然产生的CD4+CD25+细胞(Trn)、Tr1细胞、Tr2�Th3细胞、类Trn细胞和CD8+CD28-TS。理解和利用这些调节性T细胞亚群对自身免疫性疾病的治疗将产生重要影响。1.1�自然产生的CD4+CD25+细胞(Trn)研究最为透彻的Tr亚群是自然产生于胸腺的CD4+CD25+细胞(Trn)。Trn对自身抗原肽亲和力高,表达高水平的CD25、CTLA-4、TNF超家族成员GITR、CD122、CD103和转录因子Foxp3[1],占循环中T细胞的5%~10%。自然产生的调节性T细胞本身对体外抗原刺激不增殖,但以接触依赖的方式非特异性地抑制其他CD4+CD25-或CD8+T细胞的活化和增殖。1.2�类Trn细胞Yamagiwa等曾报道体外应用TGF-�使自身抗原刺激的初始的CD4+细胞发展成为表型和功能都非常类似于自然产生的Trn的类Trn细胞[2],这种细胞的CD45、CTLA-4、GITR的表达显著增加,转化成CDRO记忆表型细胞也增多。培养6天后这种类Trn细胞具备了接触依赖而非细胞因子依赖的抑制活性。当再次用成熟DC(dendriticcell,DC)或IL-2刺激,类Trn细胞的低增殖能力不能恢复,而且保持其免疫抑制活性,当类Trn细胞与效应性T细胞比率小于1�100时仍有潜在的活性(通常在体外当该比率小于1�4时Trn细胞丧失活性)[2]。Chen等利用TGF-�使外周CD4+CD25-初始T细胞转变成CD4+CD25+调节性T细胞,这些CD4+CD25+调节性T细胞为CD25+、CD45RB-�low、CTLA-4+,不但对TCR刺激无反应而且表达TGF-�并在体外抑制正常T细胞的增殖[3]。与Trn细胞相似的是,类Trn细胞也具有诱导CD4+CD25-细胞成为抑制性细胞的能力。1.3�CD4+Tr1�CD8+Tr1CD4+Tr(Tr1)首次于IL-10作用下以不成熟的DC反复刺激人CD4+细胞扩增时发现[4]。随后发现用VitD3或地塞米松刺激小鼠和人初始CD4+细胞也能产生Tr1细胞。类似的,CD8+细胞被负载抗原的不成熟DC或CD40L激活的浆细胞样树突状细胞(Plasmacytoiddendriticcells,PDC)刺激后成为Tr1细胞,通过产生IL-10抑制T细胞反应。一旦成为Tr1细胞,就失去抗原刺激下显著增殖并分泌IL-2的能�44�国际免疫学杂志2006年1月第29卷第1期�InternationalJournalofImmunology,January2006,Vol29.No.1力。不论在体内还是体外,分泌IL-10的Tr1细胞都具有很强的抑制作用。除了IL-10,它们还能产生相当多的TGF-�以及低剂量的Th1和Th2细胞因子[4]。当然,与CD4+CD25+细胞(Trn)及类Trn细胞不同的是,未发现Tr1细胞能�教化�其他T细胞成为抑制性细胞。1.4�CD4+�CD8+Tr2(Th3)口服耐受研究中识别了一个通过TGF-�发挥调节功能...