自噬与软骨及其损伤相关性VIP免费

·96·国际骨科学杂志2012年3月第33卷第2期IntJOrthop，March25，2012，Vo1．33，No．2自噬与软骨及其损伤相关性章平治徐宏光宋俊兴摘要自噬是存在于真核细胞，与细胞生长、增殖、凋亡发生过程相关的普遍而特有的生命现象。自噬可能是正常软骨细胞的一种保护或平衡机制，自噬妥协、细胞凋亡活跃、骨关节炎形成和发展三者之间密切相关。全面认识自噬在软骨细胞中的分子基础和调控机制，对各种原因引起的软骨损伤、退变的治疗具有重要意义。该文就细胞自噬与软骨及其损伤相关性研究作一综述。关键词自噬；软骨；软骨损伤；骨关节炎D()l：10．3969／j．issn．】673-7083．2012．02．005自噬(autophagy)是一种广泛存在于真核细胞中的特有生命现象，为生命进化过程中具有高度保守性的细胞行为之一，与细胞生长、增殖、凋亡的发生过程及稳态维持密切相关。自噬主要参与受损细胞器的清除、细胞内大分子物质的循环和再利用，在维持细胞内环境自我稳态及促进细胞生存方面发挥重要作用，并且是大分子蛋白和完整细胞器的主要降解途径|l1]。在细胞凋亡启动过程中，细胞器损伤如线粒体和内质网损伤L2。等发挥极其重要的作用，而及时有效地清除受损细胞器将延缓或阻止细胞凋亡的启动，使细胞进一步损伤、退变等得到扭转，甚至免于死亡。自噬的主要作用在于清除降解细胞内衰老的细胞器、不再需要的生物大分子及受损的细胞结构等，是细胞内的“清道夫”[4]。当细胞器受损时，细胞内自噬水平明显升高，以清除受损的细胞器，阻止细胞凋亡启动l_5]。近年相关研究9]证实，自噬对多种组织细胞具有保护作用。研究表明，细胞凋亡在软骨退行性变过程中扮演十分重要的角色，软骨退变是骨关节炎和椎间盘退变等诸多疾病的始动因素，因此阻断软骨细胞凋亡的发生，有可能促进退变软骨细胞的修复，减缓甚至逆转上述疾病的发生。自噬在阻止细胞凋亡启动中的重要作用，使得其与软骨细胞及其损伤的相关性研究成为热点，本文就此作一综述。1细胞自噬最早发现自噬现象的是比利时科学家Christian，他于20世纪50年代通过电镜观察到自噬体结构，于1963年提出细胞自噬一说，并于1974年获得诺贝尔奖。根据自噬体膜形成来源及细胞内底物运至溶酶体内途径的不同，细胞自噬分为：①分子伴侣介导的自噬(CMA)：待降解物经与分子伴侣结合，在其引导下被转运至溶酶体，并经溶酶体酶的作用而降解。此类自噬仅存在于哺乳动物细胞内。②微自噬：待降解物直接通过溶酶体膜的内陷、包裹而进入溶酶体，然后在溶酶体内被降解。③巨自噬，即通常所指的白噬[1。多数学者认为，内质网和高尔基基金项目：国家自然科学基金(30973025)、安徽省教育厅自然科学研究基金重点项目(KJ2010A320)作者单位：241001安徽芜湖，皖南医学院附属弋矶山医院脊柱外科通信作者：徐宏光Email：xuhg@medmail．corn．m复合体是自噬体膜的主要来源，其单层膜逐步凹陷，进而形成犹如杯状的双层膜样结构，待降解物被其完全包裹而形成自噬体，随后自噬体与溶酶体相互融合形成自噬溶酶体，待降解物在自噬溶酶体内被溶酶体酶消化降解¨1。需要指出的是，CMA底物是可溶性蛋白分子，因此细胞自噬的CMA途径在降解蛋白时具有明显的选择性，而微自噬途径和巨自噬途径没有明显的选择性。以下以巨自噬为例，分别探讨细胞自噬的分子基础及调控机制。1．1分子基础目前对酵母细胞自噬的分子基础研究较为深入。迄今已发现30多个特异性基因与细胞自噬相关，并在小鼠、线虫和果蝇等物种中成功鉴定出这些基因的同源物。这些基因目前统一命名为自噬相关基因(Atg)。其中Atgl、Atg6、Atg8(U~L动物中的同源物分别称作ULK1、Beclinl、LC3)是自噬途径的3个主要管理者，分别充当诱导者、调节者、执行者的角色引。研究州发现，白噬体形成的各个阶段由上述基因编码的蛋白协同参与完成：①诱导自噬体形成。Atg1的作用是启动白噬信号通路，属丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，同属丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶的雷帕霉素靶蛋白(TOR)对其进行调控。T0R使Atgl3磷酸化，致使Atgl3与Atg1的亲和力下降；细胞处于饥饿等应急状态时，TOR活性受抑制，Atgl3磷酸化水平下降。Atgl与Atgl3结合形成复合体，可诱导自噬体形成。...