糖尿病微血管病变的发病机制与遗传因素中岛英太郎等糖尿病患者QOL下降的原因,绝大部分是由视网膜病变、肾病、神经损害等糖尿病微血管病变引起。阻止其发生、发展是糖尿病治疗的最大目的。在糖尿病病程中,产生微血管病变的最重要危险因素,有高血糖、高血压等。然而,事实上具有这些危险因素的糖尿病患者不一定都引起微血管病变的发病,即使有很长的糖尿病史,甚至血糖、血压控制也并不十分理想的患者,也并未发生微血管病变。于是一些临床医学家感到可能与某些遗传基因有关,有些流行病学报告也显示了同样结果。本文首先介绍微血管病变的发病机制,并对参与发生发展,有关的涉及视网膜、肾病、神经损害等正在探讨的候补基因加以介绍。一、微血管病变的发病机制糖尿病性微血管病变,是由多因素紧密相关协同作用所形成的病变,其发病机制的全貌至今尚未完全明了。以下概述目前提出的主要病因和与其相关的候补基因。1.多元醇代谢异常多元醇代谢,由葡萄糖到山梨糖醇,而后再至果糖仅有2个通道,高血糖在于使细胞内山梨糖醇与果糖增加。山梨糖醇蓄积引起渗透压异常,在从山梨糖醇到果糖的反应中消耗NAD+(二磷酸吡啶核苷酸)以致NDAH+(DAH还原型)ΠNAD+比增大,线粒体功能降低、氧化应激亢进、蛋白激酶C(PKC)活性异常,诱发糖化作用亢进,终至引起细胞损害。在该过程中特别受到注意的是醛糖还原酶(ALR2:EC1.1.1.21)(AR)。AR系由葡萄糖至山梨醇反应中的触媒多元醇代谢的限速酶,作为参与微血管病变发病的遗传基因之一为重要候补基因。AR基因的多型性,多数研究是将其发病机制与遗传基因直接结合在一起讨论其与微血管病变的相关性。Hamada对1型糖尿病患者的研究显示,糖尿病微血管病变的发病率与红细胞中AR活性呈正相关,另方面1型糖尿病患者单核细胞中ARmRNA含量与有无肾病关系的研究发现,并发肾病的患者ARmRNA水平呈有意义升高。Maeda等报告日本人的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者555例进行同样的研究发现,红细胞中AR蛋白含量与糖尿病肾病的发病相关,然而否采用血行再建术则视患者的具体情况而定,但行再建术时多采用自身静脉。有溃疡或坏死的病例必须充分改善血流,多发性闭塞必须进行完全的血行再建,近年来积极开展足部搭桥术使患肢的救治率明显提高。有必要同时采用药物治疗,为改善末梢循环,可给以血管扩张剂及抗凝剂、抗血小板药物等,但应注意由于糖尿病视网膜病可加重眼底出血与青光眼。也有患者使用高压氧及plasmagelasems等亦有效。3.感染的处理溃疡与坏死的病例可从感染灶取材进行培养、鉴定细菌,测定对抗菌素的敏感性,伴发热等重症感染的患者应行血培养。表面溃疡部位虽小,但感染从皮下组织向邻近骨组织与关节囊扩散的病例并不少见,应充分扩疮与引流,清除坏死组织。从足到下肢的广泛感染应行彻底切开引流。尤其筋膜与腱鞘组织间的感染灶及软组织溢脓时,该部位一定充分引流。可进行MRI检查及软组织摄像、骨摄像等,应注意有无气体产生及骨髓炎。4.局部处理安静卧床以避免病变部位受压很重要,即使能步行的患者,为避免足部的感染灶因关节的屈曲运动使感染沿肌腱与韧带上行,应充分避免负重。充分开放疮口后可用聚烯吡酮碘液与洗必泰等消毒液进行清洗。近年来创伤治愈因子中FGF(纤维母细胞生长因子)已上市喷雾剂,疮面喷雾以缩小疮面。廖宏译庄祥云校·404·日本医学介绍2003年第24卷第9期目前尚未见AR基因的基因多型性与AR蛋白量及mRNA量之间的相关关系。2.糖化反应的亢进高血糖情况下,葡萄糖等还原糖与蛋白质的非酶结合反应,经过Amadori化合物等中间代谢产物,最终产生终末糖化产物(AGEs),该AGE化可招致蛋白质等的结构与功能异常,从而引起细胞损害。在基因方面目前已开始探讨AGE受体(RAGE)基因的多型性问题。3.PKC活性异常在高血糖状态下的PKC活性异常,活性降低与升高两种意见的报道均有,推想其中存在着组织与细胞的特异性,所有PKC活性异常均可引起Na+ΠK+2ATPase活性降低,并可引起各种细胞功能的异常,多数报告显示视网膜病变、肾病、神经障碍与PKC相关,其基因多型性正进行探讨中。4.细胞因子的增加高血糖可引起多种细胞因子的增加,血管内皮增殖因子(VEGF)可促使视网膜及肾血管内皮增殖与肾小球过度滤过,尿...
