磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂——奥普力农的研究新进展VIP免费

1磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂——奥普力农的研究新进展在充血型心力衰竭（心衰）治疗中，增加心肌收缩力可以改善血流动力学稳定性[1]。增加环磷酸腺苷（cAMP）能够增加心肌收缩力。通常cAMP的增加通过以下两种途径之一：促进其合成（如儿茶酚胺类）和抑制其降解[如磷酸二酯酶Ⅲ(PDE)III抑制剂]。奥普力农（olprinone）是由日本ェ—ザィ株式会社开发的治疗急性心衰注射剂[2]，是选择性地阻碍环磷酸腺苷的特异的PDEIII抑制剂，对人心脏PDEⅢ的抑制作用具有高选择性[3]。该药于1996年首次在日本生产、上市。研究发现奥普力农对左心室机械效能的改善强于多巴酚丁胺（dobutamine），改善心功能同时血压、心率以及心肌氧耗相对变化不明显，较其他PDEⅢ抑制剂和儿茶酚胺类有优势，在短期治疗中能够替代儿茶酚胺类[2]，适用于急性心衰[3]以及心脏外科手术后急性心功能不全[4]的治疗。该药在我国仍处于临床试验阶段，预计近期也将会引入临床。目前该药在心衰治疗中的优势及不良反应已经明确。随着近些年深入研究，国外许多学者将目光投向其强心之外的其他药理作用，如直接扩张脑动脉（在大脑循环受损的患者中更为明显），改善脑灌注的不适当分布，以及选择性改善颈动脉扩张性等[5-7]。同时还可用于治疗哮喘、改善膈肌收缩力等。最新研究关注于该药的抗炎和缺血-再灌注时的器官保护作用上。如果这些药理学特性被很好的开发，“老药新用”，其临床应用范围将大大拓展。本文将简要概述其化学特性、药理机制以及临床药理学，并重点就其除抗心衰之外药理作用的研究新进展及作用机制做一综述和展望。与大家共同探讨该药的临床应用价值。化学特性与作用机制已知有7个磷酸二酯酶（PDE）同工酶，这些同工酶在身体的不同部位被发现。在其底物当中，PDEⅢ与cAMP或环磷酸鸟苷（cGMP）的亲和力最大。PDEⅢ存在于心肌、血管平滑肌、脂肪组织以及血小板中。当PDEⅢ被抑制，导致cAMP浓度增加，产生蛋白激酶A活化，后者激活细胞膜上的电压依赖性钙离子通道，促进钙离子被摄取进入细胞和肌浆网，最终导致钙离子释放增加，改善心肌收缩力。同时，蛋白激酶A还促进肌浆网通过受磷蛋白摄取钙离子，并降低收缩蛋白对钙离子的亲和力，产生扩血管作用，这正是PDEⅢ抑制剂应用于治疗心衰的原因。PDEⅢ抑制剂如氨力农（amrinone）的结构特征包含一个酰胺区，在其与PDEⅢ亲和力中起重要作用。奥普力农包含甲基和氰基结构，后者嵌入到酰胺区中，使其亲和力高于其他PDEⅢ抑制剂[1-3,8,9]。临床药理学健康成人静脉给予1.25~50μg?kg-1奥普力农，药动学呈线性变化。给药剂量与2血药浓度之间基本成比例。一项经动脉给药的研究指出奥普力农最小有效血药浓度约为20ng.mL-1[8]。在豚鼠游离心室乳头肌和啮齿类心室肌肉中，奥普力农的正性肌力作用几乎等同于米力农(milrinone)，但分别是氨力农约30倍和10倍[3,8]。冠脉内直接给与20ng.mL-1的奥普力农不明显增加心肌收缩力，40ng.mL-1l则明显增加反映心肌收缩力各项指标，60ng.mL-1能够改善左室舒张功能[10]。治疗心衰时，奥普力农主要不良反应表现于循环系统，包括室性期前收缩（3.00%）、心动过速（2.15%）、室性快速性心律失常增加（1.72%）、心率增加（1.29%），作为扩血管药，低血压的发生率为2.15%，因此应用奥普力农时应当严密心电监护。有报道血小板减少症发生率为0.43%。奥普力农约80%~90%以原型经尿排除，因此肾功能不全患者应低剂量使用。长期口服因不良反应大，可导致远期死亡率升高，故仅短期应用[3,9]。研究进展除适用于急性心衰以及心脏外科手术后急性心功能不全的治疗外，奥普力农还有各种药理作用。1扩张血管静脉给予奥普力农后脑血流、心输出量明显增加，但两者增加没有明显联系[5]，提示奥普力农具有明显直接扩脑动脉的作用。脑出血患者动脉瘤夹闭后给予奥普力农，发现患者在心输出量和脑血流增加的同时脑内氧供需平衡不发生改变，可见该药可增加脑代谢[6]，未来可能作为新药用于治疗脑血管痉挛。一项比较该药对不同动脉扩血管作用差异的试验中发现与颈总动脉相比，肾动脉的IC50值更低，且最大抑制程度更大，提示其对于肾动脉具有更强的扩张作用[7]。可见该药扩血管作用具...