脲的合成方法随着药物化学的发展，脲结构越来越多的在药物中出现，以建立独特的药物-靶点相互作用模式和调节类药性质。本文主要总结含脲化合物的合成方法。通常含脲的分子可以分为对称性脲和非对称性脲两大类，对称性脲的合成相对简单，而非对称性脲的合成相对难一些。由于非对称性脲的合成大多适用于对称性脲的合成，所以我们着重介绍非对称脲合成的一些常用方法。1、使用光气或光气等价物合成脲衍生物经典的脲衍生物制备方法涉及到光气或光气衍生物(如三光气)等试剂。这类方法通常是伯胺与三光气在碱性条件下生成异氰酸酯中间体，异氰酸酯再与不同胺类亲核试剂反应生成N、N-二取代或N、N、N-三取代的脲衍生物。对于低沸点的异氰酸酯，第一步反最好将其蒸馏出来，这样下一步反应相对干净。如果异氰酸酯沸点很高，采用“一锅法”也可以，但必须严格控制三光气的用量(三光气的用量为底物胺的1/3)。triphos^eneR2R3NH,N.川、[R^COIR1了BaseBaseo1.1三光气与胺生成脲实例将三光气0.011g(0.037mmol)溶解在3mL二氯甲烷中，N2保护，冰盐浴条件降温至0口，滴加含有(S)-1-(吡啶-3-基)乙T-胺盐酸盐0.030g(0.107mmol)及三乙胺0.086g(0.852mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)。反应液在0□温搅拌反应5min后。加入6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺三氟乙Scheme1.通过三光气合成脲酸盐0.05g(0.107mmol)和三乙胺0.086g(0.852mmol)，室温搅拌20min。反应完毕后，向反应液中加入50mL的二氯甲烷稀释，用10mL饱和食盐水洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩滤液所得粗品，经柱层析纯化得到白色粉末状固体目标物32mg。1.2使用氯甲酰胺与胺反应生成脲对于仲胺由于无法形成异氰酸酯，可以通过其与三光气反应得到氯甲酰胺，然后再与另一个胺反应。一般仲胺的氯甲酰胺中间体对水是稳定的，可以分离纯化出来。1.3仲胺通过氯甲酰胺反应生成脲实例[1,2]A100mLtwo-neckedflaskwithamagneticstirringbarwasevacuatedandbackfilledwithnitrogenthreetimes.Triphosgene(5.0mmol)andCH2C12(30mL)wereaddedtotheflask.Themixturewascooledat0°Canddehydratedpyridine(3.0mL)wasslowlyaddedtotheflask.Afterstirringfor15minat0°C,secondaryamine(10mmol)wasslowlyaddedtothemixture.Themixturewaswarmedtoroomtemperatureandstirredfor6hatroomtemperature.Thereactionmixturewascarefullyquenchedby1MHCl(10mL)andwasextractedwithCH2Cl2(10mLx3).Theorganiclayerwaswashedwithwaterandbrine,thendriedoverMgSO4.Afterthefiltration,thesolutionwasconcentratedunderreducedpressure.Thismaterialwasusedinthesubsequentstepwithoutfurtherpurification.4-Isopropylaniline(18.7mM)andtriethylamine(20mM)weredissolvedintetrahydrofuran(50ml)andpiperidine-1-carbonylchloride(18.7mM)wereaddedtothesolution.Thesolutionwasmaintainedat20-25°Cfor10h,andthereactionmixturewasfilteredtoseparatetriethylaminehydrochloride.Filtratewasdistilledundervacuo,Scheme2.通过氯甲酰胺合成residuewasdissolvedinethylacetateandwashedwithwater.Organicportionwascollected,driedoversodiumsulfateandconcentratedundervacuo.Crudeproductwasfurtherpurifiedbycolumnchromatography.Thecrudeproductwasrecrystallisedwithethanolfollowedbyfiltrationanddryingtoobtainproduct.N-(4-isopropylphenyl)piperidine-1-carboxamide:ThesilicageleluentwasDCM/ethylacetate70:30,yield:65%.2、通过更安全的光气替代物合成脲衍生物2・1N,N'—羰基二咪唑(CDI)CDI是一种广泛使用的光气替代物。胺先与CDI反应，形成一个中间体，然后与另一分子胺反应生成脲。该类反应的优点是CDI不产生氯或氯化副产物，但由于CDI不稳定，放置时间久，遇水会分解，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体。因此反应前确定CDI的质量尤为关键。2.1.1CDI与胺生成脲实例在一50ml的三口瓶中依次加入CDI0.104g(0.643mmol)、DCM5ml。氮气保护下冰盐浴降温至0口。在一10ml试管加入(S)-1-(吡啶-3-基)乙-1-胺盐酸盐0.146g(0.7...
