第二章卤化技术工作任务通过对加成、取代、置换三类技术的理论学习和实训，完成采用卤素、卤化氢、soci2、次卤酸、卤代酰胺等卤化剂生产卤代产品（医药中间体）的工作任务。学习目标1.掌握卤素、次卤酸、N-卤代酰胺、卤化氢卤化剂对烯烃加成的原理、基本规律及产物特点；了解该类反应的操作方法。2.理解脂肪烃、芳烃侧链a-位取代卤化、羰基a-位取代卤化的反应条件、影响因素及其在药物合成中的应用；3.掌握芳环卤取代反应的规律、反应条件及实现选择性卤取代所采取的方法。4．掌握醇羟基、羧羟基的置换卤化方法。5.理解醚类、卤代烃以及芳香重氮化合物的置换卤化方法学时安排课堂教学6学时现场教学4学时实训项目项目一：氯代环己烷的合成项目二：乙酰水杨酰氯合成（扑炎痛合成的步骤1）项目三：河北金通药业实训（溴化工段）X卤加卤取卤置“CH2CH2OHCH3_N"CH2CH2O”CH2CH2CISOCl2/PhHCH3—NCH2CH2ClHC学习目标1.掌握卤素、次卤酸、N-卤代酰胺、卤化氢卤化剂对烯烃加成的原理、基本规律及产物特点；了解该类反应的操作方法。2.理解脂肪烃及芳烃侧链a-位取代卤化的条件及影响因素第一节概述一、卤化反应在有机化合物分子中引入卤原子建立碳—卤键的反应称为卤化反应二、卤化类型及卤化剂加成法、取代法、置换法CH2=CH(CH2)2CH3HCl>CH3CH(CH2)2CH3三、应用（1）制备药物卤化物中间体；2）制备不同生理活性的含卤素药物；3）为了提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、阻断基等第二节加成卤化一、卤素与烯烃加成1．基本原理c—C、注意（1）氯和溴与烯烃的加成产物主要是反式加成物。C1ycoc耳CH3C^CHC2H5+CH3C^CHC2H5OCOCH,Cl(33%)(13%)(21%)(8%)无填加剂填加4）催化剂当双键碳原子上连有吸电子基时，可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化，CH2=CH_CN2冷却95%)C....C二CHXJC—C-X.....C_CH2）随着作用物的结构、试剂和反应条件的不同，也可得到不同比例的顺式加成物。★2．主要影响因素（1）烯烃反应活性取决于中间体碳正离子的稳定性。（2）卤素氯与烯烃的加成反应速度比溴快，但反应选择性比溴差。（3）溶剂①常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳、乙醚等惰性溶剂；②亲核性溶剂（如H2O、RCO2H、ROH等）中进行时，得到1，2-二卤化物和其他加成物。填加无机卤化物，以增加卤负离子浓度，可提高1，2-二卤化物的比例。CH3ZC2H5C1fC=C\CVC'C0比CH3C^CHC2H5+、H…Cl52%)(69%)提高卤素的活性，促使反应顺利进行。5）温度较低温度下进行。、卤化氢与烯烃加成1．亲电加成1）反应历程复习马氏规则★（2）影响因素卤化氢对烯烃加成反应的速度，主要取决于烯烃的结构和卤化氢的活性。①卤化氢的活性：HI>HBr>HC卜HF。条件：可采用卤化氢气体或其饱和的有机溶剂,或用浓的卤化氢水溶液；反应困难，可加Lewis酸催化，或采用封管加热。CH^CH(CH2)2CH3HQCH3CH(CH2)2CH3ClPhCH2CH二CH2gasHBr■PhCH2CH—CH322AcOH/0OCIBrH[_J—COC6H5ClCH—CH2_CH3ClC^NaOH^O戶HgCl2，15~22oCHOCl—O.OCl乍―C_CH2OH（氯霉素中间体）OHH3）在②烯烃的结构双键碳原子上含有给电子基，有利于反应；双键碳原子上有吸电子基，如一COOH、一、一CF3等时，得到与马氏规则相反的产物。3）应用操作时，于低温下通入干燥的氯化氢，反应结束后除去多余的氯化氢即得产品。2．自由基加成在光照或过氧化物存在下，溴化氢与不对称的烯烃加成得到反马氏规则的产物一一过氧化物效应。CH2=CH—CH2ClHBr/（PhCO2）2/NaBtBrCH2CH2CH2Cl三、其他卤化剂与烯烃加成1．次卤酸与烯烃加成（1）规律：符合马氏规则，卤素加在含取代基较少的双键碳上，羟基加在含取代基较多的双键碳上。（2）次卤酸制备方法：常用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而生成。在实验室则可直接采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下反应。HBr化汞或碘酸盐的存在下，碘与烯烃反应，可得B-碘代醇。碘酸盐、氧化汞的作用是除去还原性较强的碘负离子。RCH二CHI2/HgO/Et2O/H2%RCHCH2I2I2OH2.N-卤代酰胺与烯烃加成COC6HMeOCH=CH-CH3H聘MeO（己烯雌酚中间体）■■ICH二CHCH2OHBr2,H2^（1）N-卤代酰胺结构式：N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA）、N-溴（氯）代丁二酰OR-C-NHB...
