国内专家谈乙肝病毒耐药及其管理医脉通2013-10-12分享慢性 乙肝 口服药抗病毒治疗已有10 余年的历史，各种核苷（酸）类似物随着临床应用经验的日益积累，目前已经迈向通过优化治疗提高疗效、管理耐药的时代。各种核苷（酸）类似物都在努力寻找适合自身特点的优化方法，不仅把耐药风险降至最低，同时最大限度地提高疗效， 从而真正使患者达到慢性乙肝治疗近期目标，即持久抑制乙肝病毒 （HBV ） DNA复制和实现乙肝病毒e 抗原（ HBeAg ）血清学转换。北京大学医学部庄辉一、核苷(酸 ) 类似物耐药现状目前我国用于治疗|的核苷(酸) 类似物(NAs) 主要有 4 种：拉米夫定(LAM) 、阿德福韦酯 (ADV) 、替比夫定(LdT) 和恩替卡韦(ETV) 。在欧美及亚洲的一些国家和地区，还有替诺福韦酯(TDF) 等。LAM 治疗 1 年时的耐药率为24% ，治疗 5 年时的耐药率高达70% 。LdT 治疗 2 年时，HBeAg 阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的耐药率分别为25% 和 11% ；治疗5 年时，HBeAg 阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的累积耐药率分别为42% 和 29% 。我国报告，ADV 治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者5 年累积耐药率为14.6% 。ETV 治疗 5 年时的耐药率为 1.2% ( 但在随访队列中排除了少数无应答者；治疗3 年后 ETV 用 1mg 剂量；系基于 108 例患者的资料 )。TDF 单药治疗至240 周时仍未检测到相关的耐药变异。二、核苷(酸 ) 类似物耐药机制及影响因素(一) 耐药机制病毒耐药的发生反映病毒为逃逸药物压力而发生的一系列适应性突变，最终导致病毒对药物的敏感性下降。在患者体内HBV 的复制效率很高，每天可产生1012~1013个病毒颗粒，较丙型肝炎病毒(HCV) 和人类免疫缺陷病毒(HIV) 分别高 10 和 100 倍， HBV 聚合酶是一种逆转录酶，缺乏校正能力，其错配率较高，每复制105 个碱基对即可产生一个突变。依此推算，患者体内的HBV 每天可发生1010~1011位点突变。 HBV 的基因组全长为 3.2kb ，如此高的突变率，HBV 全基因组的每个位点均可能发生突变。HBV 复制的这一特点也决定在同一患者体内的病毒构成并不均一，而是由基因序列存在差异的多种病毒株组成，这些序列不同的病毒群构成了准种(quasispecies)。目前抗病毒治疗的NAs 作用靶点均为病毒聚合酶基因，已知与耐药相关的突变均位于HBV 聚合酶基因的逆转录酶区(RT区)，可分为原发耐药突变和继发耐药突变。(二) 耐药的影响因素1.病毒因素：包括病毒的复...
