细胞死亡北京大学医学部基础医学院细胞生物学系概述•细胞死亡是生命体的重要生命活动之一；•细胞的死亡与新生之间的动态平衡对于维持组织和器官的正常功能、保持机体内环境平衡和稳定具有重要作用；•细胞死亡调控的异常可导致肿瘤、神经退行性疾病和自身免疫性疾病等多种疾病的发生。概述根据形态学特征，三种重要的细胞死亡方式：apoptosis/凋亡autophagiccelldeath/自噬性细胞死亡necrosis/坏死TheNomenclatureCommitteeonCellDeath(NCCD)CellDeathandDifferentiation(2009)16,3–11细胞凋亡Apoptosis细胞凋亡概念的形成•1972年Kerr和Wyllie正式提出细胞凋亡（apoptosis）的概念–apoptosis源于希腊语，apo意为from，ptosis意为fall，用于描述花儿凋谢、树叶落下的自然景色。–这里用来描述以染色质凝聚、核固缩、细胞皱缩、细胞膜发泡等为特征的细胞死亡。(BrJCancer.26:239–257,1972)细胞凋亡概念的形成•细胞凋亡深入到基因水平的研究起始于秀丽隐杆线虫（Caenorhabditiselegans）•SydneyBrenner,JohnE.Sulston系统研究了线虫整个发育过程中的细胞分裂和分化，于1998年完成了线虫的基因组测序工作。•1970-1980年间，美国科学家RobertH.Horvitz研究了线虫细胞凋亡过程中的基因调控机制。•三位科学家获得2002年生理和医学诺贝尔奖。罗伯特-霍维茨悉尼-布雷内约翰-苏尔斯顿细胞凋亡的概念•细胞在凋亡因子的刺激下发生的一种由基因调控的、主动的程序性死亡；•具有独特的形态学和生物化学特征一、细胞凋亡的形态学特征1.凋亡的起始阶段：细胞变圆,伪足收缩；细胞质、细胞核体积缩小（固缩，pyknosis）；细胞器多无明显变化核染色质密度增高,凝聚在核膜周边（边缘化），呈新月形。一、细胞凋亡的形态学特征2.凋亡小体的形成：核仁裂解，核染色质断裂，细胞膜内陷将细胞进行分割;细胞表面产生许多泡状或芽状突起（blebbing）;形成单个的凋亡小体（apoptoticbody）。一、细胞凋亡的形态学特征3.凋亡小体被邻近的细胞吞噬并消化NATURECELLBIOLOGY|VOL2|JUNE2000,E1042细胞呈现沸腾运动，细胞膜发泡3凋亡小体形成5单核巨噬细胞吞噬1细胞体积变小，染色质凝集，周边化，呈新月形4上皮细胞吞噬一、细胞凋亡的形态学特征细胞坏死的形态学特征膜通透性增加；细胞质、细胞器肿胀（线粒体肿胀）；溶酶体破坏；细胞膜破裂；核染色质不规则位移；引起严重的炎症反应；成群细胞丢失；最终被巨噬细胞吞噬。细胞凋亡细胞坏死1.单个细胞丢失细胞成群丢失2.细胞膜发泡但仍完整细胞膜不完整3.细胞膜内陷将细胞细胞肿胀、溶解分割成凋亡小体4.不发生炎症反应发生严重炎症反应5.被邻近正常细胞被巨噬细胞所吞噬或吞噬细胞所吞噬6.溶酶体完整溶酶体裂解7.染色质均一凝集染色质聚集成块、不均一细胞凋亡与坏死在形态学上的差别A坏死细胞B凋亡细胞细胞凋亡与细胞坏死在形态学上的区别3.SEMofanecroticcell.Numerouslesionsappearonthecellsurface.4.SEMofanapoptoticcell.Surfaceblebbingisevident.细胞凋亡与细胞坏死在形态学上的区别二、细胞凋亡的生物化学特征•胞膜:磷脂酰丝氨酸（PS）由膜内侧翻到膜外表面•胞质：蛋白酶（caspase）活化，发生级联反应（cascade），并伴随有能量消耗、新基因转录或蛋白质合成•胞核：细胞核内染色质DNA被核酸内切酶降解；从凋亡细胞中提取的DNA在琼脂糖凝胶电泳中呈梯状（DNAladder）三、细胞凋亡的关键调控分子•caspase家族•Bcl-2家族三、细胞凋亡的关键调控分子•线虫(Caenorhabditiselegans)为细胞凋亡的研究作出了巨大贡献。•线虫在发育过程中，共产生1090个细胞，其中131个细胞发生凋亡。三、细胞凋亡的关键调控分子•线虫中有11个基因与细胞凋亡相关，其中ced3（celldeathabnormal）和ced4基因是促进细胞凋亡，ced9基因抑制细胞凋亡。•突变体–ced3:所有的131个细胞存活–ced4:所有的131个细胞存活–ced9:在胚胎发生过程中所有的细胞死亡•哺乳动物中ICE（interleukin-1βconvertingenzyme,即caspase-1），为ced3的同源蛋白caspase家族•半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（cysteinylaspartate-specificproteinase，caspase），其活性部位均含有半胱...
