医学遗传学医学遗传学第七章线粒体疾病的遗传第七章线粒体疾病的遗传本章节重点本章节重点掌握线粒体遗传、线粒体疾病、异质性、掌握线粒体遗传、线粒体疾病、异质性、阈值效应等基本概念阈值效应等基本概念掌握线粒体掌握线粒体DNADNA结构和遗传特点结构和遗传特点熟悉熟悉线粒体基因组和核基因组的关系线粒体基因组和核基因组的关系了解线粒体病的类型及遗传机制了解线粒体病的类型及遗传机制18941894年，首次发现年，首次发现18971897年，正式命名为年，正式命名为mitochondrion(mitochondrion(线粒线粒体体))19631963年，年，NassNass在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在DNADNASchatzSchatz分离到完整的线粒体分离到完整的线粒体DNADNA19811981年，测定人年，测定人mtDNAmtDNA的的DNADNA序列序列19871987年，年，WallaceWallace等提出等提出mtDNAmtDNA突变可引起疾病突变可引起疾病19881988年，首次报道年，首次报道mtDNAmtDNA突变突变第一节人类线粒体基因组一、mtDNA的结构特点电镜下的线粒体人人mtDNAmtDNA是一是一个长为个长为16,569bp16,569bp的的双链闭合环状双链闭合环状分子，分子，外环含外环含GG较多，称较多，称重链重链(H(H链链))，内环，内环含含CC较多，称轻链较多，称轻链(L(L链链))。。mtDNA的结构特征mtDNAmtDNA结构紧凑，结构紧凑，没有启动子和内含子，没有启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以缺少终止密码子，仅以UU或或UAUA结尾。结尾。基因间隔区只有基因间隔区只有87bp87bp，占，占mtDNAmtDNA总长度的的总长度的的0.5%0.5%。。有有两段非编码区两段非编码区第二节线粒体基因的突变一、突变率mtDNA突变率比nDNA高10～20倍1.mtDNA中基因排列非常紧凑2.mtDNA不与组蛋白结合3.mtDNA位于线粒体内膜附近4.mtDNA复制频率较高，复制时不对称5.缺乏有效的DNA损伤修复能力二、突变类型二、突变类型（一）点突变（二）大片段重组包括缺失和重复8483～13459位碱基之间5.0kb的片段，该缺失约占全部缺失患者的1/3，故称“常见缺失”（三）mtDNA数量减少三、mtDNA突变的修复切除修复转移修复一、母系遗传(maternalinheritance)第三节线粒体疾病的遗传特性虽然一个人的卵母细胞中大约有10万个线粒体，但当卵母细胞成熟时，绝大多数线粒体会丧失，数目可能会少于10个，最多不会超过100个，这种线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程，称为遗传瓶颈。此后经过胚胎细胞早期分裂，繁殖的线粒体会达到每个细胞含有10000个或更多。10万个<100个脂肪细胞中正在分裂的线粒体电镜照片线粒体是通过分裂方式实现增殖的二、异质性如果同一组织或细胞中的如果同一组织或细胞中的mtDNAmtDNA分子都是一致的，称为分子都是一致的，称为纯质（纯质（homoplasmyhomoplasmy））一些个体同时存在两种或两种以上类型的一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNAmtDNA分子，称为分子，称为杂质（杂质（heteroplasmyheteroplasmy））野生型mtDNAmtDNA和突变型mtDNAmtDNA三、阈值效应异质型细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能够引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。突变型mtDNA的累积可使正常组织、器官的能量供给减少。中枢神经系统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏能量阈值80%更高突变mtDNA四、不均等的有丝分裂分离细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。二、异质性如果同一组织或细胞中的如果同一组织或细胞中的mtDNAmtDNA分子都是一致的，称为分子都是一致的，称为纯质（纯质（homoplasmyhomoplasmy））一些个体同时存在两种或两种以上类型的一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNAmtDNA分子，称为分子，称为杂质（杂质（heteroplasmyheteroplasmy））野生型mtDNAmtDNA和突变型mtDNAmtDNA在连续的分裂过程中，异质性细胞中突变型mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生漂变，向同质性的方向发展。分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变mtDNA的趋势无数次分裂后？细胞逐渐成为只有野...
