医学细胞生物学细胞衰老和细胞死亡第16章细胞衰老与细胞死亡细胞衰老细胞死亡细胞自噬•细胞衰老的概念•细胞衰老cellsenescence：随着时间的推移,细胞增殖能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程•衰老的细胞呈现不可逆的生长停滞状态，最终结果细胞死亡•细胞衰老是机体衰老和老年病发病的基础•细胞衰老与机体的衰老既有区别又有联系•机体衰老是生物体性成熟后，机体形态结构和生理功能逐渐退化或老化的过程，是受发育程序、环境因子等多种因素控制的、不可逆的生物学现象•细胞的衰老与机体衰老是不同概念：机体衰老并不代表所有细胞的衰老；局部细胞的衰老死亡不影响机体寿命•个体的衰老建立在总体细胞衰老的基础上细胞衰老•机体内各类细胞的寿命不同•根据寿命细胞分为三类：寿命接近于动物的整体寿命，如神经元、脂肪细胞、肌细胞等；缓慢更新的细胞，寿命比机体短，如肝细胞、胃壁细胞等；快速更新且寿命较短的细胞，如表皮细胞、红细胞、白细胞等•细胞在体外培养条件下的寿命•体外培养的细胞，其寿命取决于培养细胞的平均代数•1961年，L.Hayflick首次报道体外培养的人成纤维细胞具有增殖分裂的极限，即Hayflick界限•取自胚胎组织的细胞比取自成体组织的细胞，传代次数长些•动物细胞在体外可传代的次数，与物种的寿命有关•细胞衰老的表现•细胞衰老表现为对环境变化的适应力、维持细胞内环境稳定能力降低细胞衰老•细胞衰老伴随着形态学改变•细胞衰老的形态变化：细胞皱缩、膜通透性和脆性增加、核膜内陷、细胞器数量减少、胞内出现脂褐素等异常物质沉积，最终细胞凋亡或坏死细胞衰老•细胞衰老过程中有生物大分子和代谢的改变•衰老细胞出现脂类、蛋白质、DNA等成分的损伤，细胞代谢能力下降:•①DNA：复制与转录受到抑制，个别基因会异常激活，端粒DNA丢失，线粒体DNA特异性缺失，DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度低•②RNA：mRNA和tRNA含量降低•③蛋白质：含量下降，细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰翻译，导致蛋白质稳定性、抗原性、可降解性下降，自由基使蛋白质肽键断裂，交联而变性，氨基酸由左旋变为右旋•④酶分子：活性中心被氧化，金属离子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丢失，酶分子的二级结构、溶解度、等电点发生变化，酶失活，但β-半乳糖苷酶活性增强细胞衰老β-半乳糖苷酶在衰老细胞中表达增加→•⑤脂类：不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜的流动性降低•细胞衰老的学说与机制•有许多学说诠释细胞衰老过程•1.遗传决定学说认为衰老是遗传上的程序化•认为：衰老是遗传上的程序化过程，其推动力和决定因素是遗传的基因组；控制生长发育和衰老的基因都在特定时期有序地开启和关闭•早老衰综合症Hutchinson-Gilfordsyndrome婴幼儿期开始衰老，活不过十几岁，是核纤层蛋白A基因突变所致，是常染色体隐性遗传疾病•成人早衰症Werner'sSyndrome39岁时出现衰老，47岁左右死亡，该病与DNA解旋有关，DNA损伤不能正常修复细胞衰老•已发现多个与衰老有关基因，包括衰老基因和抗衰老基因两大类•衰老基因：在细胞衰老时，其表达水平显著高于年轻细胞，可使永生化细胞逆转而衰老，其丢失可使细胞永生化。如MORF4、p16基因•抗衰老基因又称长寿基因：延长因子-1α（蛋白质翻译中起作用）、酵母中sgs1基因编码产物是DNA解旋酶，人8号染色体上的WRN基因与之同源、Klotho基因（突变或缺失导致早老衰）、SIRT1基因（参与清除体内胆固醇）•2.自由基学说认为活性氧基团导致细胞损伤和衰老•自由基是指在原子核外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团•A:B→A·+B·(两个原子各提供一个电子的共价键，断裂两原子分开形成未成对电子)A·和B·就称自由基•人体内自由基两方面来源：①环境中的高温、辐射、光解、化学物质等引起的外源性自由基；②体内各种代谢反应产生的内源性自由基（内源性自由基是人体自由基主要来源）细胞衰老•内源性自由基产生的主要途径：①线粒体呼吸链电子泄漏产生；②经过过氧化物酶体的多功能氧化酶(MFO)催化底物羟化产生；③血红蛋白、肌红蛋白中通过非酶促反应产生自由基•自由...
